[論文レビュー] Unveiling the molecular mechanism of SARS-CoV-2 main protease inhibition from 92 crystal structures

D-D. Nguyen, Kun Gao+3 more|arXiv (Cornell University)|May 27, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 28被引用数 5

ひとこと要約

本研究では、X線結晶構造から得られた92種のSARS-CoV-2主要プロテアーゼ（M¹⁷）阻害剤複合体の結合親和定数を予測・順位付けするための数学的強化型ディープラーニング（MathDL）フレームワークを提示する。このフレームワークは、洗練されたSARS-CoV-2データセットでピアソン積率相関係数0.751を達成した。本手法により、水素結合の最適な部位としてGly143が特定され、Cys145を標的とする45種の共有結合性阻害剤が同定された。これにより、COVID-19治療薬の構造基盤設計が可能となる。

ABSTRACT

Currently, there is no effective antiviral drugs nor vaccine for coronavirus disease 2019 (COVID-19) caused by acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Due to its high conservativeness and low similarity with human genes, SARS-CoV-2 main protease (M$^{ ext{pro}}$) is one of the most favorable drug targets. However, the current understanding of the molecular mechanism of M$^{ ext{pro}}$ inhibition is limited by the lack of reliable binding affinity ranking and prediction of existing structures of M$^{ ext{pro}}$-inhibitor complexes. This work integrates mathematics and deep learning (MathDL) to provide a reliable ranking of the binding affinities of 92 SARS-CoV-2 M$^{ ext{pro}}$ inhibitor structures. We reveal that Gly143 residue in M$^{ ext{pro}}$ is the most attractive site to form hydrogen bonds, followed by Cys145, Glu166, and His163. We also identify 45 targeted covalent bonding inhibitors. Validation on the PDBbind v2016 core set benchmark shows the MathDL has achieved the top performance with Pearson's correlation coefficient ($R_p$) being 0.858. Most importantly, MathDL is validated on a carefully curated SARS-CoV-2 inhibitor dataset with the averaged $R_p$ as high as 0.751, which endows the reliability of the present binding affinity prediction. The present binding affinity ranking, interaction analysis, and fragment decomposition offer a foundation for future drug discovery efforts.

研究の動機と目的

• 92種のSARS-CoV-2 M¹⁷-阻害剤結晶構造に対して、実験的結合親和定数データが不足している問題に対処すること。
• 希少な実験データにもかかわらず、阻害剤の結合親和定数を順位付けする信頼性の高い計算フレームワークを開発すること。
• M¹⁷の高親和性阻害に不可欠なタンパク質アミノ酸残基および分子フラグメントを同定すること。
• SARS-CoV-2を標的にした構造基盤薬物設計のための妥当性が確認された、データ駆動型リソースを提供すること。

提案手法

• PDBbind v2019の119個の高品質なM¹⁷-阻害剤複合体と、洗練されたSARS-CoV-2阻害剤セットを用いて、ハイブリッド数学的・ディープラーニング（MathDL）モデルを学習した。
• 17,382個の一般タンパク質-リガンド複合体をPDBbind v2019から用いてモデルのファインチューニングを行い、PDBbind v2016コアセットを用いて検証した。
• 一般化および予測の頑健性を向上させるために、マルチタスクおよびシングルタスク学習設定を採用した。
• 87個の構造的データの欠損する阻害剤の正確な3次元配置を生成するために、MathPoseが用いられ、入力表現の一貫性が確保された。
• 11個の訓練済みMathDLモデル（5個のシングルタスク、5個のマルチタスク）からのコンSENSUS予測を用いることで、信頼性を向上させ、ばらつきを低減した。
• トップ阻害剤のフラグメント分解にBRICSアルゴリズムを適用し、リード化合物最適化に役立つ主要な特徴官能基を同定した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 実験的親和定数が報告されていない92種のSARS-CoV-2 M¹⁷-阻害剤複合体の相対的結合親和定数順位は何か？
• RQ2 阻害剤と相互作用するM¹⁷内のアミノ酸残基で、水素結合や共有結合に最も頻繁に関与するものはどれか？
• RQ3 既存のスコアリング関数と比較して、MathDLフレームワークの結合親和定数予測の正確性はどの程度か？
• RQ4 高親和性阻害剤に最も多く見られる分子フラグメントは何か？また、それらはリード化合物設計をどのように支援できるか？
• RQ5 共有結合的相互作用と非共有結合的相互作用の両方が、M¹⁷阻害における阻害剤の効力に果たす寄与度は何か？

主な発見

• MathDLモデルは、PDBbind v2016コアセットでピアソン積率相関係数0.858を達成し、既存のスコアリング関数を上回った。
• 洗練されたSARS-CoV-2阻害剤データセットでは、平均ピアソン積率相関係数が0.751に達し、本ターゲットに対する信頼性が裏付けられた。
• Gly143が水素結合形成に最も適した残基であることが同定され、次いでCys145、Glu166、His163が続く。
• Catalytic Cys145に共有結合を形成する阻害剤が合計45種類発見され、主にジカルボン酸モノオキシド基を介して結合していた。
• 上位10位の阻害剤のうち2つ（5rg1および6w63）を除き、すべてが共有結合性であったため、共有結合阻害が強く好まれていることが示された。
• フラグメント分解により、上位阻害剤から126種の固有の特徴官能基フラグメントが同定され、新規薬物設計に役立つ具体的な知見が得られた。