[論文レビュー] VIMCO: Variational Inference for Multiple Correlated Outcomes in Genome-wide Association Studies

Xingjie Shi, Yuling Jiao+5 more|arXiv (Cornell University)|Jul 27, 2018

Genetic Associations and Epidemiology参考文献 13被引用数 4

ひとこと要約

VIMCOは、多変量線形混合モデルにおける変分推論フレームワークを用いて、相関する複数の形質を統合的にモデル化し、遺伝locusと関連する特定の形質を同定する、遺伝学的関連解析のための変分ベイジアン手法である。相関する形質に対しては単一形質解析よりも統計的パワーを向上させるが、形質間に相関がない場合でも同等の性能を維持する。

ABSTRACT

In Genome-Wide Association Studies (GWAS) where multiple correlated traits have been measured on participants, a joint analysis strategy, whereby the traits are analyzed jointly, can improve statistical power over a single-trait analysis strategy. There are two questions of interest to be addressed when conducting a joint GWAS analysis with multiple traits. The first question examines whether a genetic loci is significantly associated with any of the traits being tested. The second question focuses on identifying the specific trait(s) that is associated with the genetic loci. Since existing methods primarily focus on the first question, this paper seeks to provide a complementary method that addresses the second question. We propose a novel method, Variational Inference for Multiple Correlated Outcomes (VIMCO), that focuses on identifying the specific trait that is associated with the genetic loci, when performing a joint GWAS analysis of multiple traits, while accounting for correlation among the multiple traits. We performed extensive numerical studies and also applied VIMCO to analyze two datasets. The numerical studies and real data analysis demonstrate that VIMCO improves statistical power over single-trait analysis strategies when the multiple traits are correlated and has comparable performance when the traits are not correlated.

研究の動機と目的

• 既存の手法が複数の形質との関連を検出することに焦点を当てているが、どの特定の形質と関連しているかを同定できないというギャップを埋める。
• 相関する形質の共同GWASにおいて、遺伝locusと関連する特定の形質を同定できる、計算的に効率的な手法を開発すること。
• GEMMAにおけるmvLMMとは対照的に、全体の有意性ではなく形質特異的関連検出に焦点を当てた補完的アプローチを提供すること。
• 形質間に相関がある場合に多変量GWASの統計的パワーを向上させつつ、相関がない場合でも同等の性能を維持すること。

提案手法

• VIMCOは、形質とゲノタイプを精度行列を用いて形質間の相関を捉えることで、同時にモデル化する多変量線形モデルを採用する。
• 計算スケーラビリティを実現するため、遺伝的効果および形質相関の後部分布を近似するための変分ベイジアン期待最大化（VBEM）アルゴリズムを用いる。
• 遺伝的効果行列 $\mathbf{B}$ をスパース行列としてモデル化することで、後部包含確率を用いて特定の形質に関連するSNPを同定可能とする。
• 個体間の集団構造および関係性を補正するため、ランダム効果を共分散構造を介して組み込む。
• 変分推論フレームワークにより、ゲノムワイドデータにおける計算効率を実現し、エビデンス下界（ELBO）を用いて収束をモニタリングする。
• VBEMアルゴリズムの収束を加速するために、BVSRまたはsLMMからの初期推定値を用いる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 共同GWAS手法は、関連の有無を検出する以上のレベルで、特定の形質が遺伝locusと関連しているかを同定できるか？
• RQ2 形質が相関する場合、VIMCOの形質特異的関連検出パワーは単一形質解析と比べてどのように異なるか？
• RQ3 形質に相関がない場合、VIMCOは単一形質手法と同等の性能を維持するか？
• RQ4 VIMCOは、複数の相関する形質を伴うゲノムワイドデータに対して、どの程度スケーラブルに処理できるか？

主な発見

• 強い相関を示す脂質形質を有するNFBC1966データセットでは、VIMCOが16個のSNPを少なくとも1つの形質に関連すると同定したが、BVSR（9個）およびsLMM（1個）を上回った。
• LDLコレステロールに関しては、VIMCOが16個のSNPを同定したのに対し、BVSRは14個、sLMMは2個であった。これは、検出パワーの向上を示している。
• 弱い相関（rho ≤ 0.16）を示す眼の形質を有するSINDIデータセットでは、VIMCOの性能は単一形質手法と同等であり、CCTに対して2個のSNPを同定した。そのうち1つ（rs12447690）はsLMMでもp = 5.5 × 10⁻⁹で検出された。
• NFBC1966データセットでは、BVSR初期化に1.2時間を要した後、VIMCOが2.5時間で収束に至り、大規模GWASにおける計算可能性を示した。
• 高い相関と低い相関の両方の形質状況において、VIMCOは一貫した性能を維持し、グローバルFDRしきい値を用いたFDR制御も安定していた。
• VIMCOによるマンハッタンプロットは明確な形質特異的関連を示しており、赤線はFDR 0.1を示し、既知の生物学的関連（例：CCTのZNF469遺伝子）と整合していた。