[論文レビュー] Why exercise builds muscles: Titin mechanosensing controls skeletal muscle growth under load

Neil Ibata, Eugene M. Terentjev|arXiv (Cornell University)|Feb 1, 2021

Cellular Mechanics and Interactions参考文献 96被引用数 19

ひとこと要約

本論文は、筋肉の機械的負荷を生化学的シグナルに変換するメカノセンサーとしてのタンパク質チチンのキナーゼドメイン（TK）の定量的数学的モデルを提案している。モデルは、高負荷の抵抗運動時にTKが開口し、リン酸化反応とシグナル伝達経路を活性化することで筋肉の肥大を促進することを示しており、この系の安定性はリン酸の動態と筋線維骨格内のリボソーム拡散制限に依存する。

ABSTRACT

Muscles sense internally generated and externally applied forces, responding to these in a coordinated hierarchical manner at different time scales. The center of the basic unit of the muscle, the sarcomeric M-band, is perfectly placed to sense the different types of load to which the muscle is subjected. In particular, the kinase domain (TK) of titin located at the M-band is a known candidate for mechanical signaling. Here, we develop the quantitative mathematical model that describes the kinetics of TK-based mechanosensitive signaling, and predicts trophic changes in response to exercise and rehabilitation regimes. First, we build the kinetic model for TK conformational changes under force: opening, phosphorylation, signaling and autoinhibition. We find that TK opens as a metastable mechanosensitive switch, which naturally produces a much greater signal after high-load resistance exercise than an equally energetically costly endurance effort. Next, in order for the model to be stable, give coherent predictions, in particular the lag following the onset of an exercise regime, we have to account for the associated kinetics of phosphate (carried by ATP), and for the non-linear dependence of protein synthesis rates on muscle fibre size. We suggest that the latter effect may occur via the steric inhibition of ribosome diffusion through the sieve-like myofilament lattice. The full model yields a steady-state solution (homeostasis) for muscle cross-sectional area and tension, and a quantitatively plausible hypertrophic response to training as well as atrophy following an extended reduction in tension.

研究の動機と目的

• 骨格筋が機械的負荷をどのように感知し、肥大または萎縮を引き起こすかを説明すること。
• 抵抗運動が筋肉を肥大させる一方で、運動不足が萎縮を引き起こすというパラドックスを解明すること。
• 時間遅れとホメオスタシス調節を考慮した、チチンキナーゼ（TK）の力学的シグナル伝達を定量的にモデル化すること。
• リン酸移動の生化学的動態とリボソーム拡散を統合した、筋肉の成長調節の包括的モデルを構築すること。
• トレーニングおよびトレーニング中止のスケジュールに応じた筋肉断面積の変化を予測すること。

提案手法

• 力に依存するコンformational変化（閉鎖 → 開口 → リン酸化 → シグナル伝達 → 自己阻害）を示すチチンキナーゼ（TK）の動力学的モデルを構築した。
• メカノセンサーの分子力学に基づいた、力に依存する開口速度を組み込んだ。
• ATP加水分解から得られるリン酸の可用性を、TKリン酸化の制限要因としてモデル化した。
• 密集した筋線維骨格内におけるリボソーム拡散の空間的妨害を考慮し、非線形なタンパく質合成速度をモデル化した。
• シグナル伝達および筋肉質量動態を記述する常微分方程式系を定式化した。
• 定常状態のホメオスタシスを解き、トレーニングおよび不活動状態への反応を予測した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 チチンキナーゼ（TK）は、高負荷の抵抗運動と低負荷のエンドアーキテクチャ運動の間でどのように区別して機能するメカノセンサーとして機能するか？
• RQ2 リン酸の動態がTKシグナル応答の安定化に果たす役割と、筋肉の成長に遅れを生じさせるメカニズムは何か？
• RQ3 リボソームが筋線維骨格内を拡散する際の空間的妨害が、サイズ依存的にタンパク質合成速度を制限する仕組みは何か？
• RQ4 機械的損傷がないにもかかわらず、長期的な不活動または微小重力環境下で筋肉萎縮が生じる理由は何か？
• RQ5 同一の分子機構が、異なる負荷条件下で肥大と萎縮の両方を説明できるのはなぜか？

主な発見

• TKは、高負荷の抵抗運動では同等エネルギーのエンドアーキテクチャ運動よりも顕著に強いシグナルを発生する、準安定的メカノセンシティブスイッチとして機能する。
• モデルは、トレーニング開始後に筋肉の肥大反応に測定可能な遅れが生じることを予測しており、実験的観察と整合的である。
• ATP加水分解から得られるリン酸の可用性が、シグナル応答の安定化と誤作動の防止に重要なキネティック的バッファとして機能する。
• リボソームがスクリーン状の筋線維骨格内を拡散する際の空間的妨害が、サイズ依存的な成長ダイナミクスを説明する非線形タンパク質合成速度を生じる。
• モデルは筋肉断面積および張力の定常状態ホメオスタシスを再現し、トレーニング中の肥大およびトレーニング中止時の萎縮を正確に予測できる。
• リン酸の動態とリボソーム拡散制限の両方をモデルに組み込むことで、系の安定性と整合性が達成される。