[论文解读] Searching inhibitors for three important proteins of COVID-19 through molecular docking studies

Seshu Vardhan, Sahoo Sk|arXiv (Cornell University)|Apr 17, 2020

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一句话总结

本研究使用分子对接方法评估了18种配体（主要为植物化学物）对三种关键SARS-CoV-2靶点（RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）、ACE2和刺突糖蛋白（SGp））的结合能力。研究发现，萜类化合物柠檬苦素和雪胆素B的结合亲和力优于羟氯喹和对乙酰氨基酚，表明其作为抗COVID-19候选药物具有进一步实验验证的潜力。

ABSTRACT

The lack of recommended drugs or vaccines to deal with the COVID-19 is the main concern of this pandemic. The approved drugs for similar health problems, drugs under clinical trials, and molecules from medicinal plants extracts are investigated randomly to deal with the COVID-19 infection. Molecular docking, one of the best approach to search therapeutically potent drugs/molecules in real time with possible hope to apply on COVID-19. In this communication, molecular docking studies of 18 ligands were carried out with the three therapeutic target proteins of SARS-CoV-2, i.e., RNA-dependent RNA polymerase (RdRp), angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) and spike glycoprotein (SGp). The obtained results revealed that the phytochemicals showed better dock score in compared to the drugs paracetmol and hydroxychloroquine. Combining the dock score and medicinal properties, we believe the terpenoids based phytochemicals limonin and scopadulcic acid B can be further explored for potential use against COVID-19.

研究动机与目标

• 识别靶向SARS-CoV-2病毒复制和宿主细胞进入相关关键蛋白的小分子抑制剂。
• 评估已批准药物和天然植物化学物对SARS-CoV-2靶点的抑制潜力。
• 基于对接评分和药物特性对先导化合物进行优先排序，以供进一步的临床前研究。
• 提供生物信息学证据，支持天然化合物的再利用作为抗COVID-19治疗药物。

提出的方法

• 使用AutoDock Vina进行分子对接，以预测配体与三种SARS-CoV-2靶蛋白（RdRp、ACE2和SGp）之间的结合亲和力。
• 共筛选了18种配体，包括FDA批准的药物（对乙酰氨基酚、羟氯喹）和来自药用植物的植物化学物。
• 蛋白质结构从蛋白质数据库（PDB）获取，经过预处理，包括去除水分子和添加极性氢原子。
• 以对接评分（单位为kcal/mol）为主要指标对配体亲和力进行排序，更低（更负）的值表示更强的结合能力。
• 分析了得分最高配体的药物特性与结构特征，以评估其类药物性质及潜在治疗相关性。
• 本研究重点比较了不同配体的对接结果，以识别在结合潜力方面优于现有药物的候选化合物。

实验结果

研究问题

• RQ1 哪些小分子在预测结合亲和力方面对SARS-CoV-2的RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）表现出最强的结合能力？
• RQ2 天然植物化学物的对接评分与羟氯喹和对乙酰氨基酚等已批准药物在关键病毒靶点上的评分相比如何？
• RQ3 哪些植物化学物同时表现出高结合亲和力和有利的药物特性，适合用于潜在抗COVID-19药物开发？
• RQ4 分子对接能否识别出天然来源的先导化合物，其在计算机模拟中表现优于当前临床候选药物？

主要发现

• 在所有测试的18种配体中，柠檬苦素和雪胆素B表现出最有利的对接评分，表明其对SARS-CoV-2靶点具有强大的结合潜力。
• 这两种萜类植物化学物的对接评分显著低于对乙酰氨基酚和羟氯喹，表明其具有更优的结合亲和力。
• 在预测结合能方面，植物化学物总体上优于传统药物，凸显其作为先导化合物的潜力。
• 高对接评分与有利的药物特性相结合，支持柠檬苦素和雪胆素B作为值得进一步实验验证的有希望的候选药物。
• 本研究识别出一组天然化合物，其在计算机模拟中表现出强抑制潜力，尤其针对RdRp和刺突糖蛋白，这两者在病毒复制和细胞进入过程中至关重要。
• 结果表明，天然产物，尤其是萜类化合物，可能为对抗SARS-CoV-2提供一种可行的替代或补充策略，相较于现有药物再利用方案。