[论文解读] Towards a mathematical theory of trajectory inference

Hugo Lavenant, Stephen X. Zhang+2 more|arXiv (Cornell University)|Feb 18, 2021

Single-cell and spatial transcriptomics参考文献 68被引用 12

一句话总结

本文提出了一种基于熵最优传输的凸变分方法的数学框架，用于从单细胞RNA测序数据中重建细胞轨迹路径。在温和条件下，证明了可以从稀疏的时间边际分布一致地恢复真实的随机过程轨迹，并提出了全局瓦丁顿-OT（gWOT）算法，该算法能高效求解由此产生的光滑凸优化问题，在合成数据集和真实数据集上均表现出强劲的实验性能。

ABSTRACT

We devise a theoretical framework and a numerical method to infer trajectories of a stochastic process from samples of its temporal marginals. This problem arises in the analysis of single cell RNA-sequencing data, which provide high dimensional measurements of cell states but cannot track the trajectories of the cells over time. We prove that for a class of stochastic processes it is possible to recover the ground truth trajectories from limited samples of the temporal marginals at each time-point, and provide an efficient algorithm to do so in practice. The method we develop, Global Waddington-OT (gWOT), boils down to a smooth convex optimization problem posed globally over all time-points involving entropy-regularized optimal transport. We demonstrate that this problem can be solved efficiently in practice and yields good reconstructions, as we show on several synthetic and real datasets.

研究动机与目标

• 开发一个严格的数学框架，用于从单细胞数据的有限时间边际中推断轨迹。
• 解决从非时间分辨的高维细胞状态测量中重建随机过程路径的逆问题。
• 在凸变分公式下建立轨迹重建的理论一致性。
• 设计一种高效的数值算法（gWOT），使其能够扩展至具有复杂动力学特征的真实世界单细胞数据集。
• 为发育和疾病研究中的高密度时间序列采样提供实验设计指导。

提出的方法

• 该方法将轨迹推断表述为在所有时间点上的全局凸优化问题，通过基于熵最优传输的正则化目标函数进行最小化。
• 利用带漂移和势能的扩散过程的变分表征，将其与在边际约束下的熵最小化联系起来。
• 核心优化问题在路径的联合分布上进行表述，利用熵正则化以确保平滑性与计算可处理性。
• 该算法对时间和空间进行离散化，将无限维问题转化为可由数值优化求解的有限维凸规划问题。
• 对于分支过程，gWOT在‘传输’和‘分支’阶段之间交替进行，类似于数值分析中的分裂格式。
• 该方法基于每个时间点的经验边际引入数据拟合项，以确保与观测到的细胞状态分布一致。

实验结果

研究问题

• RQ1 仅从时间边际样本中，能否一致地恢复一个随机过程的真实轨迹，而无需直接观测路径？
• RQ2 使用最优传输和凸优化推断单细胞数据中发育轨迹的理论基础是什么？
• RQ3 如何将常见于细胞分化中的分支过程整合进一致的数学框架中以实现轨迹推断？
• RQ4 时间点采样密度和空间离散化对重建精度有何影响？
• RQ5 该方法如何扩展以纳入额外的生物学约束，如谱系追踪或对势能景观的先验知识？

主要发现

• 理论分析证明，通过凸变分公式，可以一致地从时间边际中恢复一个随机过程在路径上的真实概率律。
• gWOT方法在具有分支和无分支的合成数据集上均实现了高保真度的轨迹重建。
• gWOT在重建真实曲线方面优于核平滑及其他基线方法，尤其在高曲率区域表现更优。
• 该框架能够对真实scRNA-seq重编程时间序列数据实现准确推断，恢复出具有生物学合理性的分化路径。
• 该方法为不确定性量化和实验设计提供了基础，建议基于发育轨迹曲率的最优采样策略。