[論文レビュー] A remark on the number of steady states in a multiple futile cycle

Liming Wang, Eduardo D. Sontag|arXiv (Cornell University)|Mar 31, 2007

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 32被引用数 4

ひとこと要約

本稿は一般のマルチサイトリン酸化・脱リン酸化サイクルにおける正の定常状態の数を分析し、任意の速度論的パラメータに対して、$n$ が偶数の場合は少なくとも $n+1$ 個、$n$ が奇数の場合は $n$ 個の定常状態が存在することを解析的に証明している。また、任意の速度論的パラメータに対して最大で $2n-1$ 個の定常状態が存在することを示している。さらに、Michaelis-Menten 定常状態近似下では上界が $n+1$ 個に低下するが、酵素過剰状態では唯一の定常状態しか存在しないことを示している。

ABSTRACT

The multisite phosphorylation-dephosphorylation cycle is a motif repeatedly used in cell signaling. This motif itself can generate a variety of dynamic behaviors like bistability and ultrasensitivity without direct positive feedbacks. In this paper, we study the number of positive steady states of a general multisite phosphorylation-dephosphorylation cycle, and how the number of positive steady states varies by changing the biological parameters. We show analytically that (1) for some parameter ranges, there are at least n+1 (if n is even) or n (if n is odd) steady states; (2) there never are more than 2n-1 steady states (in particular, this implies that for n=2, including single levels of MAPK cascades, there are at most three steady states); (3) for parameters near the standard Michaelis-Menten quasi-steady state conditions, there are at most n+1 steady states; and (4) for parameters far from the standard Michaelis-Menten quasi-steady state conditions, there is at most one steady state.

研究の動機と目的

• 任意の速度論的パラメータを想定した一般のマルチサイトフェイイルサイクルにおける正の定常状態の最大数と最小数を特定すること。
• 従来の下界が quasi-steady state の仮定に限定されていたのを、摂動技法を用いて完全に一般化されたパrameter領域へ拡張すること。
• 全パrameter空間にわたって有効な鋭い上界を確立し、特に $2n-1$ の上界を証明すること。
• 特に Michaelis-Menten 定常状態近似に近いか遠いかに応じて、定常状態の数がどのように変化するかを調査すること。
• 定常状態の数は $n+1$（$n$ が偶数の場合）または $n$（$n$ が奇数の場合）を超えないだろうと予想すること。これは一般の上界 $2n-1$ とは対照的である。

提案手法

• 分配的または進行的メカニズムを伴う質量作用速度論方程式系としてフェイイルサイクルを形式化すること。
• 摂動論的議論を用いて、定常状態の下界を quasi-steady state 近似を越えて拡張し、完全に一般化された場合の解析を可能にすること。
• 基質が過剰でない場合でも定常状態の挙動を解析できるように、Gunawardena の形式主義の修正版を適用すること。
• 陰関数定理と定常状態方程式のヤコビ行列式の解析を用いて境界を導出すること。
• パラメータ空間の高・低酵素濃度領域の遷移を記述するため、$\varepsilon = E_{\text{tot}}/F_{\text{tot}}$ の比を用いたパラメータ化を行うこと。
• 定常状態方程式の構造に対する代数的および位相的議論を用いて、$2n-1$ 個の定常状態という上界を証明すること。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 任意の速度論的パラメータを選んだ場合、マルチサイトリン酸化・脱リン酸化サイクルにおいて正の定常状態が最大で何個存在できるか？
• RQ2 キナーゼおよびリン酸化酵素の相対的過剰度が基質と比較して定常状態の数にどのように影響するか？
• RQ3 quasi-steady state の仮定に依存しない完全に一般化されたパラメータ領域でも、$n+1$（$n$ が偶数）または $n$（$n$ が奇数）の下界が達成可能か？
• RQ4 上界 $2n-1$ はタイトな上界か？ また、Michaelis-Menten 近似に近い特定の速度論的条件下では、この上界を小さくできるか？
• RQ5 定常状態の数は酵素対基質比に連続的に依存するか？ もしそうなら、$2n-1$ よりもタイトな上界が得られる可能性はあるか？

主な発見

• 任意の速度論的パラメータに対して、サイズ $n$ のフェイイルサイクルにおける正の定常状態の数は最大で $2n-1$ 個である。
• 基質が過剰である場合（標準的な Michaelis-Menten 定常状態近似に近い状態）、定常状態の数は最大で $n+1$ 個（$n$ が奇数の場合は $n$ 個）である。
• Michaelis-Menten の近似から大きく離れた状態、特に酵素が過剰である状態では、正の定常状態は最大で一つである。
• 摂動論的技法により、quasi-steady state の仮定なしに、$n+1$（$n$ が偶数）または $n$（$n$ が奇数）の正の定常状態の下界が、特定のパラメータ範囲で達成可能である。
• $2n-1$ の上界は全パラメータ空間にわたって有効であり、速度論的パラメータの不確実性に対しても頑健である。
• 本稿では、定常状態の数が $n+1$（$n$ が偶数）または $n$（$n$ が奇数）を超えないだろうと予想しており、生物学的に関連のある領域では $2n-1$ の上界がタイトではない可能性を示唆している。