[論文レビュー] Accurate reduction of a model of circadian rhythms by delayed quasi steady state assumptions

Tomáš Vejchodský|Czech digital mathematics library|Dec 10, 2013

Nonlinear Dynamics and Pattern Formation参考文献 8被引用数 4

ひとこと要約

本稿では、生物時計リズム系における簡略化モデルの定量的精度を向上させるために、遅れ付き仮定（QSSA）法を提案する。数値積分を用いて速い反応種の明示的時間遅れを導出し、9変数の常微分方程式系を2つの遅れ付き微分方程式に簡略化する。この手法により、周期の相対誤差が1–2%、アモルプスの相対誤差が19–22%にまで低下し、標準的QSSA（周期誤差30%以上）に比べ顕著に優れた性能を示す。

ABSTRACT

Quasi steady state assumptions are often used to simplify complex systems of ordinary differential equations in modelling of biochemical processes. The simplified system is designed to have the same qualitative properties as the original system and to have a small number of variables. This enables to use the stability and bifurcation analysis to reveal a deeper structure in the dynamics of the original system. This contribution shows that introducing delays to quasi steady state assumptions yields a simplified system that accurately agrees with the original system not only qualitatively but also quantitatively. We derive the proper size of the delays for a particular model of circadian rhythms and present numerical results showing the accuracy of this approach.

研究の動機と目的

• 標準的QSSAが生化学的モデル、特に生物時計系において定量的精度が低い問題に対処すること。
• モデル簡略化の過程で元の系の定性的および定量的ダイナミクスを保持する手法を開発すること。
• 数値積分を用いて、生化学的ネットワーク内の速い種の状態依存的時間遅れを明示的に導出すること。
• 複雑な状態依存的遅れを、精度を著しく損なわずに定数遅れに簡略化すること。
• 元の系との数値的比較を通じて、周期とアモルプス誤差の妥当性を検証すること。

提案手法

• 速い反応種（例：遺伝子状態、タンパク質複合体）の時間遅れを、速いダイナミクスの数値積分により導出する。
• 元の9変数OED生物時計モデルに遅れ付きQSSAを適用し、2つの遅れ付き微分方程式（DDE）の簡略化系を構築する。
• 保存則（例：全遺伝子濃度）を用いて速い変数を消去し、系を簡略化する。
• 平均的または支配的動力学に基づき、複雑な状態依存的遅れをより単純な定数遅れに近似する。
• DDE系の高精度数値解を得るため、小さな時間刻み（10⁻³ h）を用いた陰的エイラー法を適用する。
• 位相とアモルプスの一致をとることで時間バイアスを排除し、相対周期誤差と相対L²誤差を用いて解を比較する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 遅れ付き仮定によるQSSAは、定性的類似性を越えて、簡略化された生化学的モデルの定量的精度を向上させることができるか？
• RQ2 生物時計モデルにおける速いダイナミクスを最もよく近似する時間遅れの明示的表現は何か？
• RQ3 複雑な状態依存的遅れを、精度を著しく損なわずに定数遅れに簡略化する方法は何か？
• RQ4 標準的QSSAに比べ、遅れ付きQSSAは周期誤差とアモルプス誤差をどの程度低減できるか？
• RQ5 この手法は、速い種と遅い種が存在する他の生化学的ネットワークへ一般化可能か？

主な発見

• 標準的QSSAでは周期の相対誤差が29.8%、相対L²誤差が92.7%に達し、定量的整合性が著しく低いことが示された。
• 提案手法の遅れ付きQSSAでは、導出された状態依存的遅れを用いることで、周期の相対誤差がわずか1.65%にまで低下した。
• 簡略化された定数遅れを用いる場合、周期の相対誤差は1.02%にまで低下し、相対L²誤差は19.0%にまで低下した。
• 最も複雑な状態依存的遅れを定数遅れ（τₐ** = τₘₐ）に置き換えても、周期誤差は2.28%に増加するにとどまり、精度にほとんど影響を及ぼさないことが示された。
• アモルプス誤差は、標準的QSSAの約100%から、遅れ付き手法では約20%にまで低下した。
• 本手法は他の生化学的ネットワークへ一般化可能であり、特に速い遺伝子やタンパク質ダイナミクスを示す系に適している。また、ODEモデルとDDEモデルの間の橋渡しを示唆している。