[論文レビュー] An Averaging Principle for Combined Interaction Graphs. Part I: Connectivity and Applications to Genetic Switches

Markus Kirkilionis, Luca Sbano|arXiv (Cornell University)|Mar 5, 2008

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 21被引用数 4

ひとこと要約

本稿では、連続的なODEと離散的なマーカフチェーンを組み合わせたハイブリッド力学系の平均化原理を導入し、遺伝子スイッチ内の結合性およびフィードバックループをモデル化するための新しい「統合的相互作用グラフ」を用いる。この手法により、確率的システムのマクロスケール近似が可能となり、数値的および確率的シミュレーションを通じて、リプレッシリレーターに類似したオシレーター・モデルにおいて、極限循環子の挙動が成功裏に回復された。

ABSTRACT

Time-continuous dynamical systems defined on graphs are often used to model complex systems with many interacting components in a non-spatial context. In the reverse sense attaching meaningful dynamics to given 'interaction diagrams' is a central bottleneck problem in many application areas, especially in cell biology where various such diagrams with different conventions describing molecular regulation are presently in use. In most situations these diagrams can only be interpreted by the use of both discrete and continuous variables during the modelling process, corresponding to both deterministic and stochastic hybrid dynamics. The conventions in genetics are well-known, and therefore we use this field for illustration purposes. In [25] and [26] the authors showed that with the help of a multi-scale analysis stochastic systems with both continuous variables and finite state spaces can be approximated by dynamical systems whose leading order time evolution is given by a combination of ordinary differential equations (ODEs) and Markov chains. The leading order term in these dynamical systems is called average dynamics and turns out to be an adequate concept to analyse a class of simplified hybrid systems. Once the dynamics is defifined the mutual interaction of both ODEs and Markov chains can be analysed through the (reverse) introduction of the so called Interaction Graph, a concept originally invented for time-continuous dynamical systems, see [5]. Here we transfer this graph concept to the average dynamics, which itself is introduced as an heuristic tool to construct models of reaction or contact networks. The graphical concepts introduced form the basis for any subsequent study of the qualitative properties of hybrid models in terms of connectivity and (feedback) loop formation.

研究の動機と目的

• 遺伝的および生化学的ネットワークに共通する連続的濃度と離散的分子状態を併せ持つハイブリッドシステムを体系的にモデル化するフレームワークを開発すること。
• 特に、成分が本質的に確率的または離散的である場合に、システム生物学における相互作用図に決定的ダイナミクスを割り当てる課題に対処すること。
• 古典的相互作用グラフの概念をハイブリッドダイナミクスに拡張し、マルチスケールモデルにおける接続性およびフィードバックループの解析を可能にすること。
• 数学的に厳密でありながら、グラフィカルに直感的なツールを提供し、遺伝子スイッチのような複雑な制御ネットワークの解釈および解析を可能にすること。
• リプレッシリレーターに類似したオシレーター・モデルの数値的および確率的シミュレーションを通じて、フレームワークの有効性を示すこと。

提案手法

• 連続的なODE変数と離散的なマーカフチェーン状態をノードとして含む、古典的相互作用グラフを拡張した「統合的相互作用グラフ」を導入する。
• マルチスケール解析を用いて、一次のダイナミクスがODEとマーカフチェーンのハイブリッドである平均ダイナミクス系を導出する。
• 平均化原理を用いて、有限の粒子数を有する確率的反応ネットワークを近似し、豊富な物質に対しては連続体極限を、希少物質に対しては離散的状態を用いる。
• 平均ダイナミクスを、下位のマーカフチェーンの定常分布に依存する決定的ベクトル場として構築する。
• グラフ理論的接続性およびフィードバックループ解析を用いて、定性的なシステム挙動を研究し、より曖昧なモチーフベースのアプローチに代わる。
• 平均ダイナミクスの数値的統合と、ギルズピーのアルゴリズムを用いた確率的シミュレーションにより、フレームワークを検証する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 連続的なODEと離散的なマーカフチェーンを組み合わせたハイブリッド確率的システムから、一貫性があり解釈可能なマクロスケールダイナミクスをどのように導出できるか？
• RQ2 古典的相互作用グラフは、連続的および離散的成分を併せ持つシステムをどのように拡張してモデル化できるか？
• RQ3 統合的相互作用グラフにおける接続性およびフィードバック構造は、遺伝子スイッチにおける周期的挙動の出現とどのように関係するか？
• RQ4 平均ダイナミクスは、同一システムの確率的シミュレーションで観察される定性的な挙動（例えば、極限循環子）を正確に予測できるか？
• RQ5 長期的挙動および安定性の観点から、平均ダイナミクスと下位の確率的ダイナミクスの関係は何か？

主な発見

• 平均ダイナミクスは、リプレッシリレーターに類似した遺伝子オシレーターの確率的シミュレーションで観察された極限循環子の挙動を、平均ノルムにおいて良好な一致を示しながらも、うまく捉えている。
• 平均ダイナミクスの数値的統合により、確率的極限循環子領域内に、単一の不安定な平衡点が存在することが明らかになった。
• ギルズピーのアルゴリズムを用いた確率的シミュレーションにより、極限循環子の存在が確認され、その揺らぎは平均ダイナミクスが予測する決定的軌道の周囲に集中している。
• 本フレームワークにより、変数の種別（連続的対離散的）に基づいて相互作用図に決定的ダイナミクスを割り当てる、モジュール的かつ解釈可能な方法で、複雑な生化学的ネットワークをモデル化できるようになった。
• 統合的相互作用グラフのグラフベース解析により、静的モチーフ解析の限界を上回る、正確なフィードバックループの同定が可能となった。
• 本手法は有限の粒子数に対しても頑健であり、粒子の豊富さが増すに従い、確率的極限循環子が決定的平均ダイナミクスに収束することが示された。