[論文レビュー] Analytic solution of chemical master equations involving gene switching. I: Representation theory and diagrammatic approach to exact solution

John J. Vastola, Gennady Gorin+2 more|arXiv (Cornell University)|Mar 19, 2021

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 54被引用数 6

ひとこと要約

本稿では、遺伝子スイッチングとバースト型転写を含む化学的マスター方程式（CME）を解くための新規な解析的手法を提示する。表現論と量子力学に由来するフェ Feynman 的な図式的手法を用い、バースト型遺伝子発現とボソン・フェルミオン相互作用との間の形式的類似性を確立することで、2状態スイッチングおよび多段階スプライシングモデルに対して正確な解が得られる。主な結果として、閉形式の定常分布と、Kullback-Leibler 及び Kolmogorov-Smirnov 情報発散に基づく厳密な誤差境界が得られている。

ABSTRACT

The chemical master equation (CME), which describes the discrete and stochastic molecule number dynamics associated with biological processes like transcription, is difficult to solve analytically. It is particularly hard to solve for models involving bursting/gene switching, a biological feature that tends to produce heavy-tailed single cell RNA counts distributions. In this paper, we present a novel method for computing exact and analytic solutions to the CME in such cases, and use these results to explore approximate solutions valid in different parameter regimes, and to compute observables of interest. Our method leverages tools inspired by quantum mechanics, including ladder operators and Feynman-like diagrams, and establishes close formal parallels between the dynamics of bursty transcription, and the dynamics of bosons interacting with a single fermion. We focus on two problems: (i) the chemical birth-death process coupled to a switching gene/the telegraph model, and (ii) a model of transcription and multistep splicing involving a switching gene and an arbitrary number of downstream splicing steps. We work out many special cases, and exhaustively explore the special functionology associated with these problems. This is Part I in a two-part series of papers; in Part II, we explore an alternative solution approach that is more useful for numerically solving these problems, and apply it to parameter inference on simulated RNA counts data.

研究の動機と目的

• 遺伝子スイッチングを含む化学的マスター方程式に対する正確な解析的解法を開発すること。これは、確率的遺伝子発現モデリング分野における主要な課題である。
• バースト型転写ダイナミクスと量子力学的系、特にボソン・フェルミオン相互作用との間の数学的枠組みを形式化すること。
• 単一および多段階スプライシングを伴う遺伝子スイッチングモデルの正確な定常確率分布を導出すること。
• Kullback-Leibler 及び Kolmogorov-Smirnov 発散に基づく厳密な誤差境界を確立すること。
• 明確な転写バーストが顕著なパrameter 範囲において、単純なポisson 混合解と比較して、本手法の優れた精度を示すこと。

提案手法

• 出生・死滅過程および純粋な遺伝子スイッチングの表現論を用いて、全系のヒルベルト空間フレームワークを構築する。
• フェインマン的ルールに類似した図式的手法を導入し、全ハミルトニアンの固有状態を計算することで、正確な解の構築を可能にする。
• ラダー演算子および転送行列技術を用いて、異なるパrameter 範囲にわたる解を体系的に生成する。
• 化学的マスター方程式を、遺伝子状態がフェルミオン的自由度として、mRNA 分子がボソン的励起状態として扱われる量子的系に写像する。
• Charlier 多項式や多段階直交多項式などの特殊関数を導出し、正確な解を閉形式で表現する。
• モーメントに基づくヒューリスティックを用いて、状態空間のサポートを m = max(5, μ + 4σ) まで制限し、計算効率を確保しながらも精度を維持する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 量子にインspiredされた数学的ツールを用いて、遺伝子スイッチングとバースト型転写を含む化学的マスター方程式に対して、正確な解析的解を導出可能か？
• RQ2 非常に速いか、非常に遅いスイッチング（劣化速度に対して）といった極限的パrameter 範囲において、解はどのように振る舞うか？
• RQ3 図式的近似法の定量的精度は、真値および単純なポisson 混合解と比較してどの程度か？
• RQ4 Kullback-Leibler 発散と Kolmogorov-Smirnov 発散は、転写バーストサイズ |α₁ − α₂| にどのように依存するか？
• RQ5 本手法を多段階スプライシングプロセスの組み込みに対しても一般化可能か、かつ解析的扱いやすさを保持できるか？

主な発見

• 本手法により、2状態トランジスタモデルおよび多段階スプライシングモデルに対して、Charlier 多項式などの特殊関数を用いて正確な解析的解が得られた。
• 単一および多段階スプライシングモデルの定常確率分布が閉形式で導出され、スイッチングおよび産生率に明示的な依存関係が示された。
• 図式的近似と真値との間の発散の98百分位数が、真値とポisson 混合解との間の発散を下回っていることが示され、より優れた精度が裏付けられた。
• 転写バーストサイズ |α₁ − α₂| > 1 の顕著なバーストが観測されるパrameter 範囲では、図式的手法が常に単純なポisson 混合解を上回る性能を示した。
• モーメントに基づく状態空間の切断（m = max(5, μ + 4σ)）は、シミュレーションに基づく境界と比較して、保守的かつ計算的に効率的な代替手段であることが検証され、真の最大値を下回るケースはわずか1.7%にとどまった。