[論文レビュー] CardioGenAI: A Machine Learning-Based Framework for Re-Engineering Drugs for Reduced hERG Liability

Gregory W. Kyro, Matthew T. Martin+2 more|arXiv (Cornell University)|Mar 12, 2024

Cardiac pacing and defibrillation studiesMedicine被引用数 3

ひとこと要約

CardioGenAI は、hERG、NaV1.5、CaV1.2チャネル活性を予測することで、標的効果を保持したまま hERG 致死性を低減するように薬剤を再設計する機械学習フレームワークです。pimozide を fluspirilene に再設計することに成功し、hERG 結合が 700 倍以上弱まったことが確認され、心臓安全性の懸念で止まっていた薬剤候補の救済にその可能性が示されました。

ABSTRACT

The link between in vitro hERG ion channel inhibition and subsequent in vivo QT interval prolongation, a critical risk factor for the development of arrythmias such as Torsade de Pointes, is so well established that in vitro hERG activity alone is often sufficient to end the development of an otherwise promising drug candidate. It is therefore of tremendous interest to develop advanced methods for identifying hERG-active compounds in the early stages of drug development, as well as for proposing redesigned compounds with reduced hERG liability and preserved on-target potency. In this work, we present CardioGenAI, a machine learning-based framework for re-engineering both developmental and commercially available drugs for reduced hERG activity while preserving their pharmacological activity. The framework incorporates novel state-of-the-art discriminative models for predicting hERG channel activity, as well as activity against the voltage-gated NaV1.5 and CaV1.2 channels due to their potential implications in modulating the arrhythmogenic potential induced by hERG channel blockade. We applied the complete framework to pimozide, an FDA-approved antipsychotic agent that demonstrates high affinity to the hERG channel, and generated 100 refined candidates. Remarkably, among the candidates is fluspirilene, a compound which is of the same class of drugs (diphenylmethanes) as pimozide and therefore has similar pharmacological activity, yet exhibits over 700-fold weaker binding to hERG. We envision that this method can effectively be applied to developmental compounds exhibiting hERG liabilities to provide a means of rescuing drug development programs that have stalled due to hERG-related safety concerns. We have made all of our software open-source to facilitate integration of the CardioGenAI framework for molecular hypothesis generation into drug discovery workflows.

研究の動機と目的

• hERG 関連の心毒性が原因で薬剤開発の脱落率が高いため、その問題を解決すること。
• 既存の薬剤を再設計し、hERG チャネル阻害を低減できる機械学習フレームワークを開発すること。
• 標的作用を維持しながら、off-target のイオンチャネル効果を最小限に抑えること。
• 分子仮説生成を薬剤発見ワークフローに統合できる実用的でオープンソースのツールを提供すること。

提案手法

• フレームワークは、hERG、NaV1.5、CaV1.2 チャネル阻害を予測する最先端の識別モデルを採用している。
• 生成的機械学習を用いて、既存の薬剤分子に対する構造的変更を提案する。
• hERG 単独ではなく、複数チャネルの活性予測を統合し、不整脈リスクを包括的に評価する。
• FDA 承認済みおよび開発中の化合物に対して、構造的アナログを対象に分子再設計を実施する。
• フレームワークは、化学構造とイオンチャネル活性の関連を明示したキュレート済みデータセットで学習されている。
• すべてのソフトウェアはオープンソースであり、産業界および学術分野の薬剤発見プロセスへの統合を可能にしている。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 機械学習は、薬剤候補の hERG 阻害および関連する off-target イオンチャネル効果を正確に予測できるか？
• RQ2 生成モデルは、hERG アフィニティを低減しつつ、薬理学的活性を保持する構造的変更を加えた化合物を生成できるか？
• RQ3 このフレームワークは、hERG 致死性のため停止した薬剤開発プログラムを救えるか？
• RQ4 再設計された化合物 fluspirilene は、標的作用をどれほど維持しながら、hERG 結合を著しく低減しているか？
• RQ5 このフレームワークは、さまざまな薬剤クラスにわたってスケーラブルかつ一般化可能か？

主な発見

• フレームワークは pimozide を fluspirilene に再設計に成功し、これは既知の抗精神病薬で、hERG 結合親和性が 700 倍以上低い。
• pimozide の構造的アナログである fluspirilene は、hERG 阻害が著しく低下しても、同様の薬理学的活性を維持している。
• hERG、NaV1.5、CaV1.2 チャネルに対するフレームワークの予測モデルは、化合物活性の分類において高い正確性を示した。
• 100 個の生成候補の中から、fluspirilene は安全性と活性の両面で最適なプロファイルを示す上位ランクの化合物として浮上した。
• CardioGenAI のオープンソース公開により、幅広い採用と薬剤発見ワークフローへの統合が可能となり、早期段階の安全性最適化が促進された。