[論文レビュー] Cellular compartments cause multistability in biochemical reaction networks and allow cells to process more information

Heather A. Harrington, Elisenda Feliu+2 more|arXiv (Cornell University)|Oct 10, 2012

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 29被引用数 8

ひとこと要約

この論文は、真核細胞における細胞小器官のコンpartiment化が、特にErkなどのタンパク質の核・細胞質間のシャッフルを介してシグナル分子の空間的分離を可能にすることにより、生化学反応ネットワークにおけるマルチスタビリティを可能にすることを示している。質量作用則と化学反応ネットワーク理論を用いて、著者らは数学的に、コンpartiment化が、もともとは単一ステートの系であるものがマルチステートに転じることを証明した。これにより、安定な応答状態の数が増加し、細胞内情報処理能力が向上する。これは、MAPKに類似した系において最大7つの定常状態が達成されたことで実証された。

ABSTRACT

Many biological, physical, and social interactions have a particular dependence on where they take place. In living cells, protein movement between the nucleus and cytoplasm affects cellular response (i.e., proteins must be present in the nucleus to regulate their target genes). Here we use recent developments from dynamical systems and chemical reaction network theory to identify and characterize the key-role of the spatial organization of eukaryotic cells in cellular information processing. In particular the existence of distinct compartments plays a pivotal role in whether a system is capable of multistationarity (multiple response states), and is thus directly linked to the amount of information that the signaling molecules can represent in the nucleus. Multistationarity provides a mechanism for switching between different response states in cell signaling systems and enables multiple outcomes for cellular-decision making. We find that introducing species localization can alter the capacity for multistationarity and mathematically demonstrate that shuttling confers flexibility for and greater control of the emergence of an all-or-none response.

研究の動機と目的

• 真核細胞における空間的コンpartiment化が、生化学的シグナル伝達ネットワークにおけるマルチスタビリティに与える影響を調査すること。
• 単一コンpartiment内では単一ステートである系が、コンpartiment化によってマルチスタビリティを示すかどうかを特定すること。
• 空間的局在化が、安定な応答状態の数をどれほど増加させるかを定量化し、細胞シグナル伝達系の計算能力に与える影響を明らかにすること。
• 化学反応ネットワーク理論を用いて、空間的に組織化された反応ネットワークにおけるマルチスタビリティの特定のための数学的枠組みを提供すること。
• 核と細胞質間を往復するタンパク質のシャッフルが、オールオアナッシング応答と意思決定の柔軟性をどのように可能にするかを分析すること。

提案手法

• 化学反応ネットワーク理論（CRNT）を用いて、空間的に構造化された生化学的ネットワークにおけるマルチスタビリティを分析する。
• 質量作用則を用いて、リン酸化・脱リン酸化およびシャッフル反応を含む2コンpartimentのMAPKに類似した系をモデル化する。
• マルチスタビリティの能力を調査するためのパラメータセットを用い、反応速度定数や全タンパク質量を調整して複数の定常状態を達成する。
• 安定性解析および分岐図の生成に、CRNTツールボックスやOscill8などの計算ツールを活用する。
• コンpartiment化およびシャッフルによってマルチスタビリティが生じる条件を数学的に導出する。
• 全Erk濃度を変化させた際の定常状態の挙動を分析し、応答曲線をマッピングし、安定・不安定状態を特定する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 細胞小器官のコンpartiment化は、単一コンpartimentでは単一ステートの生化学的ネットワークにおいて、マルチスタビリティを誘導できるか？
• RQ2 Erkのようなシグナルタンパク質の核・細胞質間シャッフルは、反応ネットワークにおける安定な定常状態の数にどのように影響するか？
• RQ3 空間的組織化は、細胞シグナル伝達系の情報処理能力をどの程度向上させるか？
• RQ4 特定の速度定数と全タンパク質量は、空間的に構造化された系で複数の安定状態を可能にする上で果たす役割は何か？
• RQ5 システムは3つ以上の安定な定常状態を示すことができるか？ もし可能であれば、どのようなパラメータ条件下で達成されるか？

主な発見

• コンpartiment化により、構造のない状態では単一ステートの系であってもマルチスタビリティが可能であることが示され、空間的組織化そのものが複雑なダイナミクスを誘導することを実証した。
• 特定のパラメータ選択のもと、モデルは最大7つの定常状態を示し、そのうち4つが安定状態であった。これは、意思決定能力の大幅な向上を示している。
• シャッフル反応を含む系では、全Erk濃度が50に設定され、他の全タンパク質量が100、15、21に固定された場合、正の定常状態が3つ（2つ安定、1つ不安定）に達した。
• 安定な定常状態では、リン酸化Erkの空間的分布に顕著な差が見られ、コンpartiment化が異なるシグナル伝達結果を可能にしていることが示された。
• 分岐図から、全Erk濃度を変化させた際の複雑な応答挙動が明らかになり、定常状態の数の変化が観察された。
• シャッフルは、オールオアナッシング応答の出現に対する制御と柔軟性を高め、情報処理能力の向上に寄与している。