[論文レビュー] Compensatory mutations cause excess of antagonistic epistasis in RNA secondary structure folding

Claus O. Wilke, Richard E. Lenski+1 more|ArXiv.org|Feb 18, 2003

Evolution and Genetic Dynamics参考文献 41被引用数 8

ひとこと要約

本研究では、in silicoシミュレーションを用いてRNA二次構造の折りたたみにおける上位性相互作用を調査し、より大きな変異距離における補完的変異のおかげで、予想よりも少ない影響で適合度が低下するという、拮抗的上位性の顕著な存在を明らかにした。主な発見は、適合度ランドスケープにおける中立的または補完的変異の高密度が、単純な生物学的系における上位性の平均的傾向を形作っていることである。

ABSTRACT

Background: The rate at which fitness declines as an organism's genome accumulates random mutations is an important variable in several evolutionary theories. At an intuitive level, it might seem natural that random mutations should tend to interact synergistically, such that the rate of mean fitness decline accelerates as the number of random mutations is increased. However, in a number of recent studies, a prevalence of antagonistic epistasis (the tendency of multiple mutations to have a mitigating rather than reinforcing effect) has been observed. Results: We studied in silico the net amount and form of epistatic interactions in RNA secondary structure folding by measuring the fraction of neutral mutants as a function of mutational distance d. We found a clear prevalence of antagonistic epistasis in RNA secondary structure folding. By relating the fraction of neutral mutants at distance d to the average neutrality at distance d, we showed that this prevalence derives from the existence of many compensatory mutations at larger mutational distances. Conclusions: Our findings imply that the average direction of epistasis in simple fitness landscapes is directly related to the density with which fitness peaks are distributed in these landscapes.

研究の動機と目的

• RNA二次構造の折りたたみにおける上位性相互作用の性質と頻度を理解すること。
• RNA適合度ランドスケープにおいて、複数の変異が組み合わさった際に適合度低下が緩和されるという拮抗的上位性が、なぜ強力な上位性よりも優勢であるかを調査すること。
• 単純な生物学的系における拮抗的上位性のメカニズム的起源を特定すること。
• 観察された上位性のパターンを、RNA配列空間における適合度ピークの分布と密度に関連付けること。

提案手法

• 野生型配列から増加する変異距離（d）をもつRNA配列をシミュレートした。
• 各変異距離dにおける中立的変異体（機能的な二次構造を保持する）の割合を測定した。
• 複数の変異が与える累積的影響を評価するために、距離dにおける平均の中立性を計算した。
• 独立した変異効果の期待値と比較することで、上位性を定量化した。
• 1つの変異が他の変異の効果を補完的に逆転させる補完的変異が、拮抗的上位性の主要因であることが特定された。
• 解析により、拮抗的上位性の頻度が、RNA配列空間における適合度ピークの空間的分布に関連していることが示された。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 RNA二次構造の折りたたみランドスケープにおいて、支配的な上位性の形態は何か？
• RQ2 補完的変異は、RNA配列における上位性相互作用の全体的なパターンにどのように影響するか？
• RQ3 なぜRNA適合度ランドスケープにおいて、拮抗的上位性が強力な上位性を上回るのか？
• RQ4 適合度ピークの密度は、観察された上位性の方向性とどのように関連しているか？
• RQ5 より大きな変異距離における中立的変異は、全体の上位性構造にどの程度影響を及えるか？

主な発見

• RNA二次構造の折りたたみにおいて、複数の変異が適合度低下を強化するのではなく緩和するという、明確な拮抗的上位性の傾向が観察された。
• 拮抗的上位性の頻度は、主に大きな変異距離（d > 1）における多数の補完的変異の存在に起因している。
• 変異距離dが増加するにつれて中立的変異体の割合は減少するが、独立した変異モデルの予測よりも低下率が遅いため、拮抗的相互作用が示唆される。
• 距離dにおける平均の中立性は、独立した変異モデルの予測値よりも高いことが確認され、補完的効果の存在が裏付けられた。
• 適合度ランドスケープの構造、特に適合度ピークの密度が、上位性の平均的傾向を直接形作っている。
• これらの発見は、補完的変異が単純な生物学的系における観察された上位性パターンの根本的メカニズムである可能性を示唆している。