[論文レビュー] Deconstructing the role of myosin contractility in force fluctuations within focal adhesions

Debsuvra Ghosh, Subhadip Ghosh+1 more|arXiv (Cornell University)|Nov 27, 2020

Cellular Mechanics and Interactions参考文献 63被引用数 4

ひとこと要約

本研究では、分子クラッチ仮説に基づく動的モデルを提案し、ミオシンIIの収縮性が焦点接着における時間的力のフラクチュエーションをどのように調節するかを調査する。モーターの速度と結合・解離率を変化させることで、モデルは収縮性が低下するに従い、減衰する振動から安定なリミットサイクル振動への超臨界ホップf分岐を解析的に示している。確率的シミュレーションはこれらの予測を確認し、平均クラッチおよびモーターの変形における実験的力のフラクチュエーション周波数と良好に一致している。

ABSTRACT

Force fluctuations exhibited in focal adhesions (FAs) that connect a cell to its extracellular environment, point to the complex role of the underlying machinery that controls cell migration. To elucidate the explicit role of myosin motors in the temporal traction force oscillations, we vary the contractility of these motors in a dynamical model based on the molecular clutch hypothesis. As the contractility is lowered, effected both by changing the motor velocity and the rate of attachment/detachment, we show analytically in an experimentally relevant parameter space that the system goes from decaying oscillations to stable limit cycle oscillations through a supercritical Hopf bifurcation. As a function of motor activity and the number of clutches, the system exhibits a wide array of dynamical states. We corroborate our analytical results with stochastic simulations of the motor-clutch system. We obtain limit cycle oscillations in the parameter regime as predicted by our model. The frequency range of oscillations in the average clutch and motor deformation compares well with experimental results.

研究の動機と目的

• 焦点接着内における時間的力のフラクチュエーションを生成するミオシンIIの収縮性の機構的役割を理解すること。
• モーターの速度および結合・解離動力学の変化が、モーター・クラッチ系の動的状態に与える影響を調査すること。
• 系が減衰振動から安定なリミットサイクル振動へと遷移する条件を特定すること。
• 解析的予測を確率的シミュレーションで検証し、予測された振動周波数を実験データと比較すること。

提案手法

• アクチンフィラメント、ミオシンモーター、クラッチを弾性スプリングとして扱い、不変長リンクを介して接続する、分子クラッチ仮説に基づく動的モデルを構築する。
• 変化する収縮性下でのモーターおよびクラッチの変形ダイナミクスを記述する、非線形常微分方程式の連立系を用いる。
• 固有値分布に基づく動的状態の分類のため、系の特性多項式に対する線形安定性解析とニュートンの符号則を適用する。
• ギブスのアルゴリズムを用いてモーター・クラッチ系の確率的シミュレーションを実施し、振動行動の解析的予測を検証する。
• 平均クラッチおよびモーター変形における振動周波数を分析し、トレーサビリティ力顕微鏡データと比較する。
• 収縮性が低下するに従い、パラメータ空間に超臨界ホップf分岐点が存在し、安定なリミットサイクル振動への遷移を示す。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 モーターの速度や結合・解離率の変化によってミオシンの収縮性が低下すると、焦点接着における力のフラクチュエーションの時間的ダイナミクスにどのように影響するか？
• RQ2 モーター・クラッチ系に安定で自己持続的な振動が出現するための収縮性の臨界遷移点は何か？
• RQ3 モーター活性およびクラッチ数の関数として、系がとりうる動的状態（例：安定、不安定、振動的）は何か？
• RQ4 クラッチおよびモーター変形における予測された振動周波数は、トレーサビリティ力顕微鏡から得られた実験的観測値とどの程度一致するか？
• RQ5 系の特性多項式の固有値構造は、モーター・クラッチ系の安定性および振動的挙動とどのように関連しているか？

主な発見

• ミオシンの収縮性が低下する（モーター速度が低下するか、結合・解離率が遅くなる）に従い、系は超臨界ホップf分岐を経て、減衰振動から安定なリミットサイクル振動へと遷移する。
• モデルは、モーター活性およびクラッチ数に応じて、安定固定点、不安定固定点、振動的領域を含む広範な動的状態を予測する。
• 確率的シミュレーションは、ホップf分岐が発生するパラメータ領域において、安定なリミットサイクル振動が予測されることを確認している。
• モデルが予測する平均クラッチおよびモーター変形の振動周波数は、トレーサビリティ力顕微鏡から得られた実験的観測範囲に含まれている。
• 線形安定性解析により、系は安定なスパイラル（減衰振動）から不安定なスパイラル（増幅振動）へと移行し、その後安定なリミットサイクルに至ることが示され、不安定なスパイラルが持続的振動の前身であることが示唆されている。
• ニュートンの符号則を用いた特性多項式の解析により、関連パラメータ空間内では係数BおよびCの符号組み合わせが4通りに限られ、固有値配置の可能性が4つの明確な動的クラスに制限される。