[論文レビュー] Does indirectness of signal production reduce the explosion-supporting potential in chemotaxis-haptotaxis systems? Global classical solvability in a class of models for cancer invasion (and more)

Christina Surulescu, Michael Winkler|arXiv (Cornell University)|Jan 1, 2019

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 59被引用数 7

ひとこと要約

本稿は、腫瘍微小環境における間接的シグナル産生を伴うがん侵襲を記述する放物型-ODEモデルを提案する。腫瘍関連線維症細胞（CAFs）がマトリックスメタロプロテアーゼ（MMPs）を産生し、それらが腫瘍細胞の走化性および接着走性を誘導する。主な結果として、2次元においてグローバル古典的可解性が示され、直接的シグナル産生とは異なり、間接的産生が爆発（blow-up）を抑制することを示している。これにより生物学的に妥当なダイナミクスが安定化される。

ABSTRACT

We propose and study a class of parabolic-ODE models involving chemotaxis and haptotaxis of a species following signals indirectly produced by another, non-motile one. The setting is motivated by cancer invasion mediated by interactions with the tumor microenvironment, but has much wider applicability, being able to comprise descriptions of biologically quite different problems. As a main mathematical feature consituting a core difference to both classical Keller-Segel chemotaxis systems and Chaplain-Lolas type chemotaxis-haptotaxis systems, the considered model accounts for certain types of indirect signal production mechanisms. The main results assert unique global classical solvability under suitably mild assumptions on the system parameter functions in associated spatially two-dimensional initial-boundary value problems. In particular, this rigorously confirms that at least in two-dimensional settings, the considered indirectness in signal production induces a significant blow-up suppressing tendency also in taxis systems substantially more general than some particular examples for which corresponding effects have recently been observed.

研究の動機と目的

• 腫瘍微小環境モデルにおける間接的シグナル産生が、直接的産生メカニズムと比較して解の爆発リスクを低減するかどうかを調査すること。
• 走化性および接着走性を伴うがん侵襲をモデル化するパラボリック-ODE系のクラスについて、グローバル古典的可解性を確立すること。
• CAFsによって媒介されるMMP分泌という生物学的状況を反映した間接的シグナル産生が、2次元設定において爆発抑制機構として機能することを数学的に確認すること。
• がんにとどまらず、非拡散性のシグナル産生者を有する多様な生物学的系に適用可能な厳密なフレームワークを提供すること。
• CAFsを非拡散性で間接的な走化性刺激物質の産生者としてモデル化することで、生物学的妥当性と数学的安定性を統合すること。

提案手法

• 腫瘍細胞（u）がMMPs（h）への走化性と細胞外マトリックス（v）への接着走性を示すが、シグナルは非拡散性のCAFs（w）によって間接的に産生されるPDE-ODE系を定式化する。
• 生物的組織構造を反映させるために、ノーフラックス境界条件と空間的不均一性を有する初期データを用いる。
• エネルギー型推定とリャプノフ関数技術を用いて解の成長を制御し、一様有界性を確立する。
• 信号産生が非拡散性のCAFs（w）によって誘発され、それ自体が拡散しないという間接的産生メカニズムに依存する。これにより、シグナル産生と腫瘍細胞の拡散が分離される。
• 2つのモデル変種を検討する：1つは腫瘍細胞による直接的MMP産生（爆発に傾向あり）、もう1つはCAFsによる間接的産生（グローバルに可解）。
• 数値シミュレーションを実施し、両メカニズム下での解の挙動を比較し、理論的予測である爆発抑制を検証する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 走化性・接着走性系において、直接的シグナル産生とは対照的に、間接的シグナル産生が有限時間内での爆発を防ぐのか？
• RQ2 非拡散性のシグナル産生者を有する2次元パラボリック-ODE系のクラスについて、間接的シグナル産生を伴うグローバル古典的可解性を確立できるか？
• RQ3 非拡散性のCAFsが間接的にMMPを産生する場合、腫瘍細胞密度およびマトリックス分解の長期的挙動にどのような影響を与えるか？
• RQ4 特に解の有界性という観点から、直接的産生と比較して、間接的産生メカニズムがシステムをどれほど安定化させるか？
• RQ5 本モデルフレームワークは、間接的シグナル産生とチラクシスを伴う他の生物学的系へ拡張可能か？

主な発見

• パrameter関数にやや弱い仮定を置く条件下で、2次元空間において提案モデルのグローバル古典的可解性が証明された。
• CAFsが拡散せずにMMPsを産生するという間接的シグナル産生メカニズムが、強力な爆発抑制機構として機能する。
• 数値的シミュレーションにより、間接的産生モデルでは解が有界であるのに対し、直接的産生モデルでは解が無限大に発散し、爆発の兆候が観察された。
• 間接的モデルでは、腫瘍細胞密度、MMP濃度、CAFs密度が増加するが、いずれも有界に保たれ、組織の分解は局所的領域に限定される。
• モデルは安定的で生物学的に妥当なダイナミクスを予測する：CAFsは腫瘍領域へ拡散し、マトリックスを分解し、腫瘍細胞の移動を支援するが、解の無限大発散は生じない。
• 結果は、実際のがん組織で観察されるCAFsによるMMP産生が、数学的モデルにおける不切実な爆発を回避する自然なメカニズムを提供することを裏付けた。