[論文レビュー] End-to-End Differentiable Molecular Mechanics Force Field Construction

Yuanqing Wang, Josh Fass+7 more|arXiv (Cornell University)|Oct 2, 2020

Machine Learning in Materials Science参考文献 127被引用数 11

ひとこと要約

本論文は、グラフニューラルネットワークを用いて連続的な原子埋め込みを予測し、不変性を保つ層を用いて結合価数および非共有パラメータを割り当てる、エンドツーエンドで微分可能な分子力学力場構築手法を提案する。このアプローチにより、微分可能な化学的認識を介した原子タイプとパラメータの共同最適化が可能となり、従来の原子タイプ割り当てを上回る精度を達成するとともに、アレッキカル自由エネルギー計算においてレガシー力場を上回り、共有結合阻害剤を含む複雑な系の迅速かつ自己整合的なパラメータ化を可能にする。

ABSTRACT

Molecular mechanics (MM) potentials have long been a workhorse of computational chemistry. Leveraging accuracy and speed, these functional forms find use in a wide variety of applications in biomolecular modeling and drug discovery, from rapid virtual screening to detailed free energy calculations. Traditionally, MM potentials have relied on human-curated, inflexible, and poorly extensible discrete chemical perception rules or applying parameters to small molecules or biopolymers, making it difficult to optimize both types and parameters to fit quantum chemical or physical property data. Here, we propose an alternative approach that uses graph neural networks to perceive chemical environments, producing continuous atom embeddings from which valence and nonbonded parameters can be predicted using invariance-preserving layers. Since all stages are built from smooth neural functions, the entire process is modular and end-to-end differentiable with respect to model parameters, allowing new force fields to be easily constructed, extended, and applied to arbitrary molecules. We show that this approach is not only sufficiently expressive to reproduce legacy atom types, but that it can learn to accurately reproduce and extend existing molecular mechanics force fields. Trained with arbitrary loss functions, it can construct entirely new force fields self-consistently applicable to both biopolymers and small molecules directly from quantum chemical calculations, with superior fidelity than traditional atom or parameter typing schemes. When trained on the same quantum chemical small molecule dataset used to parameterize the openff-1.2.0 small molecule force field augmented with a peptide dataset, the resulting espaloma model shows superior accuracy vis-à-vis experiments in computing relative alchemical free energy calculations for a popular benchmark set.

研究の動機と目的

• 従来の離散的原子タイプ割り当て方式に起因する、剛性、拡張性の欠如、過学習のリスクといった分子力学力場の限界を克服すること。
• 小分子およびバイオポリマーの両方において、化学的認識とパラメータ割り当てを統合的に最適化する、統一的で微分可能なフレームワークの開発。
• 任意の損失関数を用いて、量子化学データから直接高精度な力場構築を可能にする、正確で高忠実度の力場構築手法の確立。
• 共valentなタンパク質-リガンド付加体のような複雑な系を、手動での微調整や別個のパラメータ化ワークフローを必要とせずに、パラメータ化できる能力の実証。

提案手法

• 分子グラフから連続的原子埋め込みを生成するため、グラフニューラルネットワーク（GNN）を用いることで、離散的原子タイプの代わりに使用する。
• 原子埋め込みから結合価数および非共有パラメータを予測するため、回転および並進不変性を保つ層を採用する。
• 化学的構造から力場パラメータに至るエンドツーエンドで微分可能なパイプラインを構築し、すべての段階を逆誤差伝搬可能にする。
• 普遍近似定理を活用することで表現力の確保を図り、モデルがレガシー力場を再現または拡張可能であることを保証する。
• 量子化学データおよび物理的性質のターゲットを含む、任意の損失関数を用いてモデルを学習させ、自己整合的な力場構築を実現する。
• 部分電荷予測を同じフレームワークに統合し、電荷と力場パラメータの同時最適化を可能にする。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 微分可能で連続的な化学的認識システムは、分子力学力場における従来の離散的原子タイプ割り当てを置き換えることができるか？
• RQ2 原子埋め込みと力場パラメータの共同最適化は、レガシー手法と比較して、アレッキカル自由エネルギー計算の精度を向上させることができるか？
• RQ3 共valentタンパク質-リガンドコンjugateのような複雑で不均一な系に対しても、手動でのパラメータ化を必要とせずに一般化可能か？
• RQ4 エンドツーエンドで微分可能な設計により、現在の最良実践手法と比較して、部分電荷予測がより高速かつ高精度に可能になるか？
• RQ5 単にトレーニングデータセットを拡張するだけで、新しい化学的クラスにモデルを拡張可能であり、パラメータ化パイプラインの再設計を必要としないか？

主な発見

• Open Force Field（Parsley）データセットおよびペプチドデータセットでトレーニングされたespalomaモデルは、openff-1.2.0力場と比較して、相対的アレッキカル自由エネルギー計算において優れた精度を達成した。
• モデルは、イブルチニブとBTK標的ペプチドの共valent付加体を、パラメータおよび電荷の変更を最小限に抑え、手動での微調整を一切行わずに正しくパラメータ化した。
• 部分電荷予測は、現在の最良実践手法と比較して、著しく高速であり、精度の損失は無視できる程度であった。
• フレームワークは、レガシー原子タイプを再現しつつ、パラメータとタイプの連続的かつ微分可能な最適化を可能にする、表現力の高さを示した。
• 単に量子化学データをトレーニングデータセットに追加するだけで、新しい化学的クラスへのスムーズな拡張が可能であり、別個のパラメータ化ワークフローの必要性がなくなる。
• 微分可能な化学的認識の使用により、従来の力場が直面する混合離散的・連続的最適化の制限を克服し、原子タイプとパラメータの共同最適化を実現した。