[論文レビュー] Grace periods in comparative effectiveness studies of sustained treatments

Kerollos Nashat Wanis, Aaron L. Sarvet+5 more|arXiv (Cornell University)|Dec 21, 2022

Advanced Causal Inference Techniques参考文献 32被引用数 4

ひとこと要約

本稿では、継続的治療の比較的効果研究における因果推論を改善するために、一時的な非遵守を許容する柔軟で研究者指定の治療プロトコルである確率的グレース・ペリオド戦略を提案する。現実の遵守パターン下でも一貫した推定を可能にすることで、自然な遵守の差に依存しない治療効果を同定する。データは、グレース・ペリオド中に50%の遵守率を示した場合、チアジド利尿薬がACE阻害薬よりも3年間の心血管リスクをより顕著に低減することを示している。

ABSTRACT

Researchers are often interested in estimating the effect of sustained use of a treatment on a health outcome. However, adherence to strict treatment protocols can be challenging for individuals in practice and, when non-adherence is expected, estimates of the effect of sustained use may not be useful for decision making. As an alternative, more relaxed treatment protocols which allow for periods of time off treatment (i.e. grace periods) have been considered in pragmatic randomized trials and observational studies. In this article, we consider the interpretation, identification, and estimation of treatment strategies which include grace periods. We contrast natural grace period strategies which allow individuals the flexibility to take treatment as they would naturally do, with stochastic grace period strategies in which the investigator specifies the distribution of treatment utilization. We estimate the effect of initiation of a thiazide diuretic or an angiotensin-converting enzyme inhibitor in hypertensive individuals under various strategies which include grace periods.

研究の動機と目的

• 継続的遵守を要件とする厳密な決定的戦略の限界に対処すること。これは臨床現場ではしばしば現実的ではない。
• 現実世界の治療環境における非遵守によって引き起こされるポジティビティ違反の問題を克服すること。
• 現実性と同定可能性の両立を図るグレース・ペリオド戦略下での因果効果推定の枠組みを構築すること。
• 研究者によって定義された確率的グレース・ペリオド戦略（インスティテューションごとの行動に基づく自然なグレース・ペリオド戦略と比較）の影響を評価し、治療効果解釈への影響を検討すること。
• グレース・ペリオド中のさまざまな遵守レベルにおける治療効果推定の方法を提供することで、結果の一般化可能性と臨床的関連性を高めること。

提案手法

• 研究者指定のルールに基づき、一時的な非遵守を許容する確率的グレース・ペリオド戦略を定義し、遵守レベルを既知の分布に従わせる。
• グレース・ペリオド戦略下での同定仮定を推論するために、シングル・ワールド干渉グラフ（SWIGs）を用いる。自然ルールと確率的ルールの区別を行う。
• マージナル構造モデルにおける交絡要因調整のための柔軟な機械学習を可能にする、有効な影響関数に基づく推定器を適用する。
• 指定されたグレース・ペリオド戦略下で交換可能性とポジティビティを確認することで同定を保証する。自然グレース・ペリオドではポジティビティが保証される。
• カイザーパーカーテン・コロラドの降圧薬単剤療法のデータを用いて、グレース・ペリオドの複数のシナリオ下でチアジド利尿薬とACE阻害薬を比較して推定を実装する。
• グレース・ペリオドの期間や遵守率（例：50%遵守）を変化させたモデルを構築し、リスク推定が遵守パターンにどれほど感受的であるかを評価する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 どのようにグレース・ペリオド戦略を定義することで、比較的効果研究の現実性と臨床的関連性を向上させられるか？
• RQ2 確率的グレース・ペリオド戦略下での因果効果の同定条件は何か。自然グレース・ペリオド戦略との違いは何か？
• RQ3 グレース・ペリオド中の観察された遵守パターンの差が、薬剤間の治療効果比較にどれほどバイアスをもたらすか？
• RQ4 降圧治療におけるグレース・ペリオド中の異なる遵守レベルで、心血管予後のリスク推定はどのように変化するか？
• RQ5 確率的グレース・ペリオド戦略は、結果の差が遵守行動に起因するのを分離することで、より信頼できる「薬理的」効果比較を可能にするか？

主な発見

• チアジド利尿薬は、すべてのグレース・ペリオド戦略において、ACE阻害薬に比べて3年間の急性心筋梗塞、心不全、脳卒中のリスクが低かった。
• グレース・ペリオド中の遵守率を50%に設定した場合、チアジド利尿薬とACE阻害薬の間で最大のリスク差が観察された。これは、リスク差が遵守仮定に感受的であることを示している。
• 自然グレース・ペリオド戦略では、治療効果の差が薬理的効果ではなく自然な遵守の差に起因する場合、誤った結果をもたらす可能性がある。
• 確率的グレース・ペリオド戦略では、治療群間で遵守分布が同一になるように保証されるため、薬理的効果のより信頼できる比較が可能になる。
• 自然グレース・ペリオド戦略では、グレース・ペリオド内での観察履歴すべてに対してポジティビティが保証されるが、確率的戦略では必ずしもそうではない。
• 機械学習を用いた有効な影響関数推定器を用いた本手法により、複雑なグレース・ペリオドルール下でも交絡要因の頑健な調整と一貫した推定が可能になる。