[論文レビュー] Guidelines for estimating causal effects in pragmatic randomized trials

Eleanor J. Murray, Sonja A. Swanson+1 more|arXiv (Cornell University)|Nov 14, 2019

Advanced Causal Inference TechniquesMathematics参考文献 73被引用数 21

ひとこと要約

本稿は、現実世界の臨床実践を反映する実用的ランダム化比較試験（pragmatic RCTs）において、介入対象効果（intention-to-treat）およびプロトコル遵守効果（per-protocol）の因果効果を推定するための包括的な方法論的ガイドラインを提供する。非遵守や現実世界での実装に起因する課題に対処し、因果推論の妥当性と意思決定の関連性を高めるための的確な統計的手法を提案する。

ABSTRACT

Pragmatic randomized trials are designed to provide evidence for clinical decision-making rather than regulatory approval. Common features of these trials include the inclusion of heterogeneous or diverse patient populations in a wide range of care settings, the use of active treatment strategies as comparators, unblinded treatment assignment, and the study of long-term, clinically relevant outcomes. These features can greatly increase the usefulness of the trial results for patients, clinicians, and other stakeholders. However, these features also introduce an increased risk of non-adherence, which reduces the value of the intention-to-treat effect as a patient-centered measure of causal effect. In these settings, the per-protocol effect provides useful complementary information for decision making. Unfortunately, there is little guidance for valid estimation of the per-protocol effect. Here, we present our full guidelines for analyses of pragmatic trials that will result in more informative causal inferences for both the intention-to-treat effect and the per-protocol effect.

研究の動機と目的

• 現実世界の臨床実践を反映する実用的ランダム化比較試験における信頼性の高い因果効果推定の増大するニーズに対応すること。
• 多様な対象集団と盲検されていないデザインを有する実用的試験において、非遵守率が高い場合の介入対象分析の限界を特定すること。
• 介入対象効果とは別個の指標としてのプロトコル遵守効果を妥当に推定するための方法論的ガイダンスを提供すること。
• 複雑な現実世界の設定における因果推論を改善することで、患者、臨床医、医療システムの関係者にとっての試験結果の有用性を高めること。
• 従来の仮定が成り立たない可能性がある実用的試験の分析における統計的ガイダンスの空白を埋めること。

提案手法

• まず、標準的なランダム化に基づく手法を用いて介入対象効果を推定する二段階アプローチを提案する。
• 介入対象分析における時間に依存する交絡要因を調整するために、マージナル構造モデルまたは逆確率加重法を適用する。
• プロトコル遵守効果を、割り当てられた治療プロトコルに従った個人における因果効果として定義する。
• 特定の一貫性および正の性向の仮定の下で、構造的ネストモデルまたはg-コンピュテーションを用いてプロトコル遵守効果を推定する。
• 未測定交絡要因の仮定違反に対するプロトコル遵守推定値の頑健性を評価する感度分析フレームワークを導入する。
• 事前定義された分析計画および明確な治療プロトコルの定義の重要性を強調する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 非遵守率が高く、治療割り当てが盲検でない実用的試験において、どのようにして介入対象効果を妥当に推定できるか。
• RQ2 実用的試験設定において、プロトコル遵守因果効果を同定するために必要な主な仮定は何か。
• RQ3 非遵守による選択バイアスを引き起こさずに、どのようにしてプロトコル遵守効果を推定できるか。
• RQ4 実用的試験の分析において、時間に依存する交絡要因を調整するのに最も適した統計的手法は何か。
• RQ5 研究者が、プロトコル遵守推定値が臨床意思決定に解釈可能で有用であることをどのように保証できるか。

主な発見

• 非遵守が一般的な実用的試験において、プロトコル遵守効果は介入対象効果とは別個の価値ある補足的情報を提供する。
• 適切なプロトコル遵守効果の推定には、一貫性、正の性向、および未測定交絡の不在という強い仮定が必要である。
• マージナル構造モデルおよびg-コンピュテーションは、複雑な現実世界の設定における介入対象効果およびプロトコル遵守効果の推定に有効なツールである。
• 未測定交絡の仮定違反に対するプロトコル遵守推定値の頑健性を評価するには、感度分析が不可欠である。
• 分析計画の事前定義および治療プロトコルの明確な定義は、妥当で透明な因果推論にとって不可欠である。
• これらのガイドラインにより、より洗練された因果推論を支援することで、実用的試験の結果の解釈可能性と臨床的関連性が向上する。