[論文レビュー] Gut Microbiota-derived Bile Acids Promote Gamma-secretase Activity Through Interactions with Nicastrin Subunits

Hemi Luan, Xuan Li+4 more|arXiv (Cornell University)|Oct 11, 2023

Drug Transport and Resistance MechanismsMedicine被引用数 3

ひとこと要約

本研究では、腸内微生物由来のデoxyコリック酸（DCA）が、ニカストリンサブユニットに直接結合することでガンマセクレターゼ活性を調節し、アルツハイマー病（AD）の特徴であるアミロイドベータの産生を促進することが同定された。AD患者では尿中DCAが上昇し、DCA/コリック酸（CA）、GDCA/DCAの胆酸比が変化していることから、腸内微生物による胆酸代謝が、新しい病態メカニズムおよび治療標的になる可能性があることが示唆された。

ABSTRACT

Alzheimer's disease (AD) has emerged as a progressively pervasive neurodegenerative disorder worldwide. Bile acids, synthesized in the liver and modified by the gut microbiota, play pivotal roles in diverse physiological processes, and their dysregulation in individuals with AD has been well-documented. However, the protein targets associated with microbiota-derived bile acids in AD have received limited attention. To address this gap, we conducted comprehensive thermal proteomic analyses to unravel and comprehend the protein targets affected by microbiota-derived bile acids in AD. Our investigation identified sixty-five unique proteins as potential targets of deoxycholic acid (DCA), a primary component of the bile acid pool originating from the gut microbiota. Particularly noteworthy among these proteins were Nicastrin and Casein kinase 1 epsilon. We found that DCA, through its interaction with the Nicastrin subunit of γ-secretase, significantly contributed to the formation of amyloid beta, a key hallmark of AD pathology. Additionally, We observed substantial elevations in the urine levels of four bile acids (DCA, GHCA, GHDCA, and GUDCA) in AD patients compared to healthy controls. Moreover, the ratios of DCA to cholic acid (CA) and glycodeoxycholic acid (GDCA) to DCA were significantly increased in AD patients, indicating aberrations in the biosynthetic pathway responsible for bile acid dehydroxylation. The augmented levels of microbiota-derived bile acids and their altered ratios to primary bile acids exhibited notable associations with AD. Collectively, our findings provide crucial insights into the intricate interplay between microbiota-derived bile acids and the pathogenesis of AD, thereby shedding light on potential therapeutic targets for this debilitating disease.

研究の動機と目的

• アルツハイマー病（AD）発症における腸内微生物由来胆酸のタンパク質標的を同定すること。
• デオキシコリック酸（DCA）がガンマセクレターゼ活性を調節する役割を調査すること。
• 変化した胆酸代謝とAD進行の関連を明らかにすること。
• ヒト患者における胆酸プロファイルの変化がAD病態と相関するかどうかを特定すること。

提案手法

• AD関連系においてDCA感受性タンパク質を同定するため、熱プロテオムプロファイリングを実施した。
• ガンマセクレターゼのニカストリンサブユニットとのDCA相互作用を検証するための生化学的アッセイを実施した。
• 質量分析を用いて、AD患者および健常対照群の尿中胆酸レベルを測定した。
• 二次的胆酸と一次的胆酸の比（例：DCA/CA、GDCA/DCA）を分析し、脱水酸化経路の不全を評価した。
• in vitroおよびin silicoアプローチを用いて、ニカストリン上でのDCA結合部位をマップした。
• 胆酸プロファイルとAD病態の臨床マーカーを相関分析した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ガンマセクレターゼ複合体において、腸内微生物由来胆酸（DCAなど）が直接標的にするタンパク質は何か？
• RQ2 DCAがニカストリンに結合することで、ガンマセクレターゼ活性およびアミロイドベータ生成にどのように影響を与えるか？
• RQ3 アルツハイマー病患者では、健常者と比較して胆酸プロファイルに測定可能な変化が認められるか、特に二次的胆酸に注目して？
• RQ4 二次的胆酸と一次的胆酸の比は、ADの重症度や病態と相関するか？
• RQ5 腸内生態の不均衡と神経変性の間で、微生物由来胆酸代謝が機序的リンクを果たす可能性はあるか？

主な発見

• デオキシコリック酸（DCA）の潜在的標的として65種類のユニークなタンパク質が同定され、その中にはニカストリンおよびケイシンキナーゼ1イプシロンが含まれた。
• DCAはガンマセクレターゼのニカストリンサブユニットと直接相互作用し、酵素活性を顕著に増強し、アミロイドベータ産生を促進した。
• AD患者では、DCA、GHCA、GHDCA、GUDCAの4種類の胆酸が健常対照群と比較して著しく上昇していた。
• AD患者ではDCA/コリック酸（CA）およびGDCA/DCA比が顕著に上昇しており、腸内における胆酸の脱水酸化経路の不全が示唆された。
• 特にDCA上昇および比の異常を示す胆酸プロファイルは、AD病態と強く関連しており、腸脳軸メカニズムの可能性を示唆した。