[論文レビュー] Hematopoietic cancers and Nup98 fusions: determining common mechanisms of malignancy

Juliana S. Capitanio, Richard W. Wozniak|arXiv (Cornell University)|Jan 1, 2014

Genomics and Chromatin DynamicsBiochemistry, Genetics and Molecular Biology参考文献 55被引用数 1

ひとこと要約

本論文は、造血幹細胞におけるNup98融合タンプルが異常な転写調節因子として機能し、胚発生、免疫機能、クロマチン構造に関与する遺伝子の不正な調節によって白血病発症を引き起こす仕組みを調査している。公開済みのマイクロアレイデータを分析することで、複数の融合タンプルが共通して利用する転写因子ネットワークを同定し、Nup98関連悪性腫瘍の背後にある共通の分子メカニズムを明らかにした。

ABSTRACT

Abstract: Chromosomal aberrations are very frequent in leukemias and several recurring mutations capable of malignant transformation have been described. These mutations usually occur in hematopoietic stem cells (HSC), transforming them into leukemia stem cells. NUP98 gene translocations are an example of such chromosomal aberrations; these translocations produce a fusion protein containing the N-terminal portion of Nup98 and the C-terminal of a fusion partner. Over 75% of Nup98 fusions can interact with chromatin, and lead to changes in gene expression. Therefore, I hypothesize that nup98 fusions act as rogue transcriptional regulators in the cell. Collecting previously published gene expression data (microarray) from HSCs expressing Nup98 fusions, we can generate data to corroborate this hypothesis. Several different fusions affect the expression of similar genes; these are involved in a few biological processes in the cell: embryonic development, immune system formation and chromatin organization. Deregulated genes also present similar transcription factor binding sites in their regulatory regions. These putative regulatory transcription factors are highly interconnected through protein-protein interactions and transcriptional regulation among themselves, and they have important roles in cell cycle regulation, embryonic development, hematopoiesis, apoptosis and chromatin modification.

研究の動機と目的

• Nup98融合タンプルが造血悪性腫瘍を引き起こす共通の分子メカニズムを特定すること。
• Nup98融合タンプルが遺伝子発現プログラムを変化させることで、異常な転写調節因子として機能するかどうかを調査すること。
• 多様なNup98融合バリアント間で共有される下流標的遺伝子および調節ネットワークを同定すること。
• Nup98融合タンプルを発現する細胞における不正に調節された遺伝子プロモーターに結合する転写因子の機能的相互接続性を調査すること。
• Nup98融合タンプルのクロマチン結合能が白血病幹細胞におけるがん原性転写プログラムの活性化とどの程度相関しているかを明らかにすること。

提案手法

• Nup98融合タンプルを発現する造血幹細胞からの公開済みマイクロアレイ遺伝子発現データの分析。
• 複数のNup98融合モデルにおける発現差異を示す遺伝子を同定し、共通の転写サインチャを検出する。
• 不正に調節された遺伝子の機能的豊度解析により、過剰に代表される生物学的プロセスを同定する。
• コンピューターモチーフ解析を用いて、共有標的遺伝子のリ毛領域における転写因子結合部位を予測する。
• 候補となる転写因子間のタンパク質-タンパク質相互作用および転写調節ネットワークを構築する。
• 遺伝子発現、転写因子結合、ネットワークトポロジーを統合し、コア調節回路を推定する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 Nup98融合タンプルは、異なる融合バリアント間で一貫して同じセットの標的遺伝子の発現を変化させるか？
• RQ2 Nup98融合タンプルによって引き起こされる転写変化によって、最も顕著に不正に調節される生物学的プロセスは何か？
• RQ3 不正に調節された遺伝子のリ毛領域に共通する転写因子結合モチーフが存在するか？ これは、共同調節を示唆するか？
• RQ4 候補となる転写因子は、調節ネットワーク内でどの程度相互に接続されており、コアのがん原性モジュールを形成するか？
• RQ5 Nup98融合タンプルのクロマチン結合能は、発生および造血関連の転写プログラムの活性化とどの程度相関しているか？

主な発見

• 75％を超えるNup98融合タンプルがクロマチンと相互作用しており、転写調節に直接影響を与える広範な能力を示している。
• 共通して不正に調節される遺伝子は、胚発生、免疫系形成、クロマチン構造に関連する生物学的プロセスに富んでいる。
• 不正に調節された遺伝子のリ毛領域には、保存された転写因子結合モチーフが共通して存在し、共同調節を示唆している。
• これらのリ毛領域に結合する候補転写因子は、タンパク質-タンパク質相互作用および転写のクロスレグルエーションを通じて、非常に密接に接続されたネットワークを形成している。
• これらの転写因子は細胞周期調節、造血、アポトーシス、クロマチン修飾において重要な役割を果たしており、白血球発症と関連している。
• 複数のNup98融合タンプルが同じ転写因子および標的遺伝子のセットに集約されることで、共通のがん原性転写回路が特定された。