[論文レビュー] Identification of essential and functionally moduled genes through the microarray assay

Kyoohyoung Rho, Hye Gwang Jeong+1 more|arXiv (Cornell University)|Jan 9, 2003

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 2被引用数 3

ひとこと要約

本論文は、マイクロアレイデータを用いて、しきい値に依存しない自己組織的インシリコ手法を提案し、必須遺伝子および機能的モジュラー遺伝子を同定する。ピアソン相関を用いて遺伝子発現ネットワークを構築し、臨界濃度 $p_m$（最大クラスタ）および $p_s$（パワーロー則的接続性）におけるパーコレーション遷移を分析することで、$p_s$ における平均接続性が最大のクラスタを特定。これは必須遺伝子を含む可能性が最も高いとされ、*S. cerevisiae* において64遺伝子のクラスタで73%の必須性を達成。機能的整合性も顕著である。

ABSTRACT

Identification of essential genes is one of the ultimate goals of drug designs. Here we introduce an {\it in silico} method to select essential genes through the microarray assay. We construct a graph of genes, called the gene transcription network, based on the Pearson correlation coefficient of the microarray expression level. Links are connected between genes following the order of the pair-wise correlation coefficients. We find that there exist two meaningful fractions of links connected, $p_m$ and $p_s$, where the number of clusters becomes maximum and the connectivity distribution follows a power law, respectively. Interestingly, one of clusters at $p_m$ contains a high density of essential genes having almost the same functionality. Thus the deletion of all genes belonging to that cluster can lead to lethal inviable mutant efficiently. Such an essential cluster can be identified in a self-organized way. Once we measure the connectivity of each gene at $p_s$. Then using the property that the essential genes are likely to have more connectivity, we can identify the essential cluster by finding the one having the largest mean connectivity per gene at $p_m$.

研究の動機と目的

• マイクロアレイデータからの必須遺伝子同定において、しきい値依存のクラスタリング手法の限界を克服すること。
• 個々の遺伝子ではなく、機能的に整合性のあるクラスタとして必須遺伝子を同定することで、生物学的意味の明確化と予測精度の向上を図ること。
• 調整可能なパラメータを一切持たない自己組織的アプローチを開発し、クラスタ選択における人為的バイアスを回避すること。
• 遺伝子発現ネットワーク内の接続性と必須性の関連を解明。高い接続性を持つ遺伝子が必須である可能性が高いため、その原則を活用すること。
• クラスタの支配的機能モジュールに基づき、アノテーションのない遺伝子に仮の機能を割り当てる。

提案手法

• マイクロアレイ発現レベルのピアソン相関係数の降順に遺伝子ペアを並べ替え、遺伝子発現ネットワークを構築する。
• $p_m$ を特定：クラスタ数（2遺伝子以上）が最大になる濃度。これは機能的モジュラー性を示す。
• $p_s$ を特定：接続性分布がパワーロー則に従う濃度。これはスケールフリーネットワーク構造の出現を示唆。
• $p_s$ における各遺伝子の接続性 $k_i(p_s)$ を測定し、ネットワーク内での中心性を評価。
• $p_m$ におけるネットワークに戻り、各クラスタ $J$ に対して平均接続性 $\langle k^J \rangle = \frac{\sum_{i \in J} k_i(p_s)}{N^J(p_m)}$ を計算。
• 平均接続性 $\langle k^J \rangle$ が最大のクラスタを、必須遺伝子を含む可能性が最も高いと仮定し、選択。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 個々の遺伝子ではなく、機能的クラスタに注目することで、必須遺伝子の同定をより効果的に行えるか？
• RQ2 ユーザーが定めたしきい値のない自己組織的ネットワークアプローチが、マイクロアレイデータにおける必須遺伝子同定を改善するか？
• RQ3 発現ネットワーク内での高い接続性と遺伝子の必須性の間に相関があるか？
• RQ4 $p_m$ および $p_s$ で同定されたクラスタは機能的整合性を示し、モジュラー構造を示唆するか？
• RQ5 クラスタの支配的機能カテゴリーに基づき、アノテーションのない遺伝子に信頼性のある仮の機能を割り当てられるか？

主な発見

• 最大の平均接続性を示す $p_s$ におけるクラスタは、全64遺伝子中47遺伝子が必須遺伝子であり、73%の必須性率を達成。
• $p_m$ における3番目に大きなクラスタが必須クラスタとして特定され、64遺伝子中47遺伝子が既知の必須遺伝子。
• $p_m$ における機能的クラスタリングは強い整合性を示す：最大クラスタはアミノ酸代謝で豊富、2番目は小分子輸送、3番目はRNA処理、4番目はタンパク質合成。
• $\langle k^J \rangle$ と必須性割合 $\mathcal{E}^J$ の間には強く、単調な相関が確認され、本手法の予測能力が裏付けられた。
• 本手法は、表1に示すように、クラスタの支配的機能カテゴリーに基づき、アノテーションのない遺伝子に仮の機能を的確に割り当てた。
• 任意のしきい値を回避し、再現可能で自己組織的な方法により、マイクロアレイデータから必須で機能的モジュラーな遺伝子を同定可能である。