[論文レビュー] Learning to Fold Proteins Using Energy Landscape Theory

Nicholas P. Schafer, B. L. Kim+2 more|arXiv (Cornell University)|Dec 24, 2013

Protein Structure and Dynamics参考文献 107被引用数 3

ひとこと要約

本論文は、エネルギー・ランドスケープ理論を用いて最適化された粗粒度分子動力学モデルを用いたデノボタンパク質構造予測のフレームワークを提示する。AWSEMファミリーのモデルは、タンパク質の折りたたみ構造、結合部位、誤折りたたみ経路を高い精度で予測する。主な貢献は、ネイティブ構造を安定化させつつフラストレーションを最小化するエネルギー関数を体系的・逆統計力学的手法でパラメータ化する方法であり、タンパク質折りたたみの力学的・熱力学的機構に関する洞察を可能にする。

ABSTRACT

This review is a tutorial for scientists interested in the problem of protein structure prediction, particularly those interested in using coarse-grained molecular dynamics models that are optimized using lessons learned from the energy landscape theory of protein folding. We also present a review of the results of the AMH/AMC/AMW/AWSEM family of coarse-grained molecular dynamics protein folding models to illustrate the points covered in the first part of the article. Accurate coarse-grained structure prediction models can be used to investigate a wide range of conceptual and mechanistic issues outside of protein structure prediction; specifically, the paper concludes by reviewing how AWSEM has in recent years been able to elucidate questions related to the unusual kinetic behavior of artificially designed proteins, multidomain protein misfolding, and the initial stages of protein aggregation.

研究の動機と目的

• 粗粒度モデルを用いた体系的かつ理論誘導的なタンパク質構造予測アプローチの開発。
• 逆統計力学を用いてエネルギー関数を最適化し、ネイティブタンパク質コンformationを安定化すること。
• 特に配列同一性が「twilight zone」に位置する配列に対し、テンプレートなしで三次元構造を正確に予測すること。
• 最適化されたモデルを用いてタンパク質の誤折りたたみおよび凝集の動的・熱力学的起源を解明すること。
• エネルギー・ランドスケープ理論と分子生物学的構造予測の実用的応用を統合するフレームワークの提供。

提案手法

• エネルギー・ランドスケープ理論を用いて、ネイティブ状態へ向かう折りたたみを誘導する粗粒度ハミルトニアンの設計をガイドする。
• 逆統計力学を用いて、エネルギー的不安定性の分散に対する安定性ギャップを最大化することで、エネルギー関数のパラメータを最適化する。
• ラグランジュ最適化フレームワークを用い、方程式 γ = (1/μ*)B⁻¹A を用いて最適な相互作用強度 γi を求解する。
• デコイ構造と自己整合的最適化を用いて、既知のネイティブ構造に基づきエネルギー関数を精緻化する。
• 局所的焼きなまし法と高度なサンプリング技術を組み合わせ、コンformation空間を効率的に探索する。
• 予測精度とファンネル型の挙動を評価するため、自由エネルギーおよびランドスケープ解析に順序パラメータを用いる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 エネルギー・ランドスケープ理論は、正確で粗粒度のタンパク質折りたたみモデルの開発をどのようにガイドできるか？
• RQ2 特異性と計算効率の両立を図る最適な粗粒度ハミルトニアンの形態は何か？
• RQ3 最適化されたエネルギー関数は、テンプレート情報なしでネイティブ構造をどれほど正確に予測できるか？
• RQ4 これらのモデルは、設計タンパク質の動的挙動および誤折りたたみ経路に関するどのような洞察を提供するか？
• RQ5 簡略化されたアミノ酸アルファベットは、構造予測の正確性と頑健性にどのように影響を与えるか？

主な発見

• AWSEMモデルは、局所的焼きなまし法を用いて、相同性テンプレートがなくてもモノマー構造を高い精度で予測する。
• 最適化されたエネルギー関数は、エネルギー的分散ΔEに対する安定性ギャップδEsが大きく、ネイティブ状態を安定化させつつフラストレーションを最小化していることが実証された。
• モデルは、非ネイティブ相互作用とランドスケープの粗さが原因で、人工的に設計されたタンパク質が異常な折りたたみ動態を示すことを明らかにした。
• モデルは、ドメイン間相互作用のフラストレーションと非ネイティブ接触の特定を通じて、多ドメインタンパク質における誤折りたたみを解明した。
• AWSEMは、実験観察と整合的である、凝集の初期段階（分岐経路やオリゴマー形成を含む）を予測した。
• 逆統計力学によるパラメータの体系的精緻化により、過剰適合を避けて、本質的な物理的原理を捉えたエネルギー関数が得られた。