[論文レビュー] Machine-learned molecular mechanics force field for the simulation of protein-ligand systems and beyond

Kenichiro Takaba, Iván Pulido+12 more|arXiv (Cornell University)|Jul 13, 2023

Protein Structure and Dynamics参考文献 114被引用数 13

ひとこと要約

Espaloma-0.3 は、グラフニューラルネットワークに基づく、エンドツーエンド微分可能な Class I MM 力場であり、大規模な量子化学データから学習してエネルギーと力を正確に再現し、タンパク質とリガンドを自己一致的にパラメータ化します。

ABSTRACT

The development of reliable and extensible molecular mechanics (MM) force fields -- fast, empirical models characterizing the potential energy surface of molecular systems -- is indispensable for biomolecular simulation and computer-aided drug design. Here, we introduce a generalized and extensible machine-learned MM force field, exttt{espaloma-0.3}, and an end-to-end differentiable framework using graph neural networks to overcome the limitations of traditional rule-based methods. Trained in a single GPU-day to fit a large and diverse quantum chemical dataset of over 1.1M energy and force calculations, exttt{espaloma-0.3} reproduces quantum chemical energetic properties of chemical domains highly relevant to drug discovery, including small molecules, peptides, and nucleic acids. Moreover, this force field maintains the quantum chemical energy-minimized geometries of small molecules and preserves the condensed phase properties of peptides, self-consistently parametrizing proteins and ligands to produce stable simulations leading to highly accurate predictions of binding free energies. This methodology demonstrates significant promise as a path forward for systematically building more accurate force fields that are easily extensible to new chemical domains of interest.

研究の動機と目的

• 生体分子シミュレーションおよび創薬のために、より正確で拡張可能な分子力学力場の必要性を動機づける。
• 量子化学データから学習した連続表現に置き換える、離散的な原子型付けを用いない、スケーラブルで微分可能なフレームワーク（espaloma-0.3）を導入する。
• Espaloma-0.3 が新しい化学領域（小分子、ペプチド、核酸）に拡張でき、量子化学的ミニマの保持と凝縮相特性を保つことを示す。
• この手法が従来の力場と比較して、量子化学エネルギーと力の再現精度において優れることを示す。

提案手法

• 化学グラフから連続的な原子埋め込みを生成するためにグラフニューラルネットワークを使用し、離散的な原子型付けを置換する。
• 対称性を保つプーリング（Janossy pooling）を用いて、連続的な結合、角度、トーション表現を生成する。
• 不変の埋め込みから、エンドツーエンド微分可能な設定で MM パラメータ（結合、角度、トーション、電荷）を予測するようニューラルネットワークを訓練する。
• 学習を安定化し移行性を高めるため、訓練と正則化戦略に量子化学的な力を組み込み、学習を安定化させ、移植性を向上させる。
• 非価項には OpenFF 2.0 のパラメータを保持しつつ、価項と電荷を予測して、標準MDパッケージでの迅速なMMエネルギー計算を可能にする。
• 充電平衡化スキームを介してAM1-BCCに類似した部分電荷を生成し、訓練のためにAM1-BCC ELF10電荷をターゲットとする。

Figure 1 : Espaloma is an end-to-end differentiable molecular mechanics parameter assignment scheme for arbitrary organic molecules. Espaloma ( e xtensible s urrogate p otenti al o ptimized by m ess a ge-passing ) is a modular approach for directly computing molecular mechanics force field parameter

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 Espaloma-0.3 は、単一の力場内でタンパク質とリガンドを自己一致的で微分可能なフレームワークとしてパラメータ化することを提供できるか？
• RQ2 大規模で多様なQCデータセットで訓練することで、小分子、ペプチド、核酸にわたる量子化学エネルギーと力の正確な再現を可能にするか？
• RQ3 このアプローチは量子化学エネルギーのミニマと凝縮相特性を保持し、信頼性の高い生体分子シミュレーションをサポートするか？
• RQ4 関連ベンチマークにおいて、espaloma-0.3 は確立された力場（GAFF、OpenFF、Amber）と比較してどの程度の性能か？
• RQ5 複雑さの増大や精度の低下なしに、新しい化学領域へどれだけうまく拡張できるか？

主な発見

• Espaloma-0.3 は、多様なデータセットにおいて量子化学エネルギーと力の再現で従来の力場を上回る。
• このモデルは量子化学エネルギーの minima を保持し、業界ベンチマークで QM 参照値に近い MM 最適化構造を生成する。
• Espaloma-0.3 はペプチドの凝縮相特性を維持し、タンパク質とリガンドを自己一致的にパラメータ化して安定したシミュレーションを実現する。
• このアプローチは迅速な再訓練と新しい化学領域への拡張を可能にし、イオン化や共鳴関連の懸念を考慮しても性能低下なしにベースラインを上回る。
• 大規模なQCデータセット（1.1M energy/force calculations, 17,000 species）での訓練は1つのGPU日で完了でき、スケーラビリティを示している。
• ff14SBおよびRNA.OL3のベースラインと比較して、espaloma-0.3 は複数の生体分子カテゴリにおいてエネルギーおよび力の RMSE が優れている。

Figure 2 : espaloma-0.3 preserves the location of quantum chemical energy minima. An industry standard benchmark of gas-phase QM-optimized geometries (the OpenFF Industry Benchmark Season 1 v1.1 [ 20 ] from QCArchive), comprising 9728 unique molecules and 73 301 conformers, was used to compare the s