[論文レビュー] Marker Genes for Anatomical Regions in the Brain: Insights from the Allen Gene Expression Atlas

Pascal Grange, Partha P. Mitra|Cold Spring Harbor Laboratory Institutional Repository (Cold Spring Harbor Laboratory)|May 6, 2011

Gene expression and cancer classification参考文献 4被引用数 4

ひとこと要約

本稿では、アレイン遺伝子発現アトラスからの遺伝子発現データを用いて、特定の脳領域を定義するマーカー遺伝子を特定するための定量的で数学的に根拠のある基準——局所化スコアとフィッティングスコア——を提案する。線形代数と共発現解析を応用して個々の遺伝子および遺伝子群の順位を付けることで、小鼠の12の主要脳領域に対して高信頼性のマーカーを同定し、特にストリオプルムや小脳といった複雑な領域の新規な共マーカーや分離マーカーを明らかにする。

ABSTRACT

Quantitative criteria are proposed to identify genes (and sets of genes) whose expression marks a specific brain region (or a set of brain regions). Gene-expression energies, obtained for thousands of mouse genes by numerization of in-situ hybridization images in the Allen Gene Expression Atlas, are used to test these methods in the mouse brain. Individual genes are ranked using integrals of their expression energies across brain regions. The ranking is generalized to sets of genes and the problem of optimal markers of a classical region receives a linear-algebraic solution. Moreover, the goodness of the fitting of the expression profile of a gene to the profile of a brain region is closely related to the co-expression of genes. The geometric interpretation of this fact leads to a quantitative criterion to detect markers of pairs of brain regions. Local properties of the gene-expression profiles are also used to detect genes that separate a given grain region from its environment.

研究の動機と目的

• マウス脳の定義された解剖的脳領域を特徴付ける遺伝子を、客観的で定量的な基準で特定すること。
• 局所化（領域内への集中度）とフィッティング（領域の特徴関数との類似度）という補完的指標を導入することで、異なるマーカー遺伝子順位付けの矛盾を解消すること。
• 一般化固有値問題とスparser最適化を用いて、単一遺伝子から最適な遺伝子群へのマーカー検出を拡張すること。
• 領域と周囲組織を明確に分離する遺伝子を特定するため、eikonal関数に基づく局所的フィッティング基準を用いること。
• 進化的および比較神経解剖学的に特に関連性の高い、2つの脳領域を同時にマーキングする遺伝子を同定すること。

提案手法

• 組織マスクを用いた強度加重平均法により、in situハイブリダイゼーション画像からボクセル（200 µm³）ごとの遺伝子発現エネルギーを計算する。
• 局所化スコアを、ターゲット脳領域内での発現エネルギーの積分値を全発現エネルギーで正規化することで定義する。
• フィッティングスコアを、遺伝子の発現プロファイルと脳領域の特徴関数との相関として定義する。
• 最適な遺伝子群の発見のため、局所化スコアを最大化する一般化固有値問題を解き、フィッティングスコアの最適化にはスパース最適化を用いる。
• eikonal関数に基づく局所的フィッティング基準を導入し、領域と周囲組織を明確に分離する遺伝子を同定する。
• 接線係数とスコアに基づく順位付けを適用し、ストリオプルムや小脳のようなペアの脳領域に対する共マーカーを同定する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 幾何的スコアで測定されたように、どの遺伝子が特定の脳領域に最も局所的に発現プロファイルを示すか？
• RQ2 個々の遺伝子よりも高い局所化スコアまたはフィッティングスコアを達成するように、遺伝子群を最適化する方法は何か？
• RQ3 局所的発現対比に基づいて、ターゲット脳領域を周囲む組織からどのように明確に分離する遺伝子が最良か？
• RQ4 どの遺伝子が同時に2つの異なる脳領域を共マーキングし、そのようなマーカーをどのように定量的に順位付けできるか？
• RQ5 グローバル基準（局所化／フィッティング）とローカル基準（分離）を用いた場合、マーカー遺伝子の順位付けにどのような差が生じるか？

主な発見

• 小脳に対して最も局所化スコアが高い遺伝子として *Gabra6* が同定され、均一基準下で局所化スコア0.114を示した。
• 端頭皮質に関しては、*Satb2* がフィッティングスコアで第1位となり、領域の特徴関数との類似度が最も高かった。
• 海馬領域の局所化に最適な遺伝子群は、一般化固有値問題を解くことで特定され、単一遺伝子よりも顕著に高い局所化スコアを達成した。
• *Serpine2*、*Gad2*、*Pcp4l1* は、低グローバル順位にもかかわらず、ストリオプルムの分離マーカーとして高い局所的フィッティングスコアを示し、トップの分離マーカーとして同定された。
• ストリオプルムと小脳のペアに関しては、*Id4* が最高の共マーカースコア（0.54781）と接線係数（1.0085）を示し、二重領域特異性が強く示された。
• *D330017J20Rik* は、ストリオプルムと小脳の2番目の共マーカーとして同定され、スコア0.52928、接線係数0.85764を示した。