[論文レビュー] New combinational therapies for cancer using modern statistical mechanics

Jorge A. González, M. Acanda+17 more|arXiv (Cornell University)|Feb 2, 2019

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 196被引用数 4

ひとこと要約

本稿では、非拡張統計力学に基づく新規な動的モデルを提案し、腫瘍-宿主相互作用をシミュレートするとともに、複合がん治療の最適化を図る。オントログィック標的療法、腫瘍抑制遺伝子の再活性化、免疫療法、抗血管新生療法、ウイルス療法を、遅発強化スケジューリングと統合することで、治療強度が時間とともに対数的に増加する場合に、相乗的で多面的な治療シーケンスによって完全な腫瘍消滅を予測する。

ABSTRACT

We investigate a new dynamical system that describes tumor-host interaction. The equation that describes the untreated tumor growth is based on non-extensive statistical mechanics. Recently, this model has been shown to fit successfully exponential, Gompertz, logistic, and power-law tumor growths. We have been able to include as many hallmarks of cancer as possible. We study also the dynamic response of cancer under therapy. Using our model, we can make predictions about the different outcomes when we change the parameters, and/or the initial conditions. We can determine the importance of different factors to influence tumor growth. We discover synergistic therapeutic effects of different treatments and drugs. Cancer is generally untreatable using conventional monotherapy. We consider conventional therapies, oncogene-targeted therapies, tumor-suppressors gene-targeted therapies, immunotherapies, anti-angiogenesis therapies, virotherapy, among others. We need therapies with the potential to target both tumor cells and the tumors' microenvironment. Drugs that target oncogenes and tumor-suppressor genes can be effective in the treatment of some cancers. However, most tumors do reoccur. We have found that the success of the new therapeutic agents can be seen when used in combination with other cancer-cell-killing therapies. Our results have allowed us to design a combinational therapy that can lead to the complete eradication of cancer.

研究の動機と目的

• 非拡張統計力学を用いた数学的モデルを構築し、複雑で非線形的なダイナミクスを捉えることにより、腫瘍増殖と治療反応をモデル化すること。
• 薬剤耐性や再発のため、しばしば失敗する従来の単一療法の限界を克服すること。
• がん細胞および腫瘍微小環境を標的にする治療法の相乗的組み合わせを同定し、治療効果を向上させること。
• 腫瘍消滅を最大化するとともに再発を最小限に抑えるために、時間依存の治療スケジュール（特に遅発強化戦略）を設計すること。
• 免疫療法、がん特異的溶菌ウイルス療法、p53調節薬などの複数の治療モodalitiesを統合し、段階的で多段階の治療プロTOCOLを構築すること。

提案手法

• 腫瘍増殖ダイナミクスは、非拡張統計力学に基づく一般化された方程式を用いてモデル化され、指数関数的増殖、ゴンペルツ曲線、ロジスティック、およびべき乗則的増殖パターンのすべてに適合可能である。
• モデルには、オントログィック活性化、腫瘍抑制遺伝子不活性化（例：p53）、血管新生、およびがん幹細胞動態を含むがんの特徴が統合されている。
• 治療介入は、治療強度（C(t)）、非拡張性パラメータ（q）、および環境収容力（X∞）のパラメータ調整によりシミュレートされ、それぞれ異なる治療タイプを表す。
• 遅発強化療法は、C(t) = 6(1 + t^0.2) や C(t) = 6(1 + t^2) といった時間依存関数を用いて実装され、治療強度を時間とともに増加させることで耐性を克服する。
• 固定点（P_I および P_II）を同定し、分離子線解析を用いて、系が完全な腫瘍消滅に向かって進化する条件を同定する。
• 位相空間ダイナミクスを用いて、治療シーケンスを設計：まず固定点 P_I を安定化させ、次にサドル点 P_II を越えて系を駆動することで、恒久的な腫瘍制御を達成する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 非拡張統計力学は、指数関数的増殖、ゴンペルツ曲線、べき乗則的増殖パターンを含む、多様な腫瘍増殖ダイナミクスのモデリングをどのように改善できるか？
• RQ2 オントログィック標的療法、腫瘍抑制遺伝子標的療法、血管新生標的療法、および免疫応答標的療法を組み合わせた治療が、完全な腫瘍消滅に至る条件は何か？
• RQ3 特に対数的または多項式的に増加する治療強度を有する遅発強化スケジューリングは、治療耐性を克服し、再発を防ぐことができるか？
• RQ4 がん幹細胞およびp53再活性化は、複合治療下で腫瘍進行を維持するか、逆転させるか、その役割は何か？
• RQ5 免疫療法、がん特異的溶菌ウイルス療法、および化学療法・放射線療法の相乗的相互作用は、動的系における無腫瘍固定点の安定性にどのように影響するか？

主な発見

• 非拡張統計力学に基づく単一のフレームワークを用いて、指数関数的増殖、ゴンペルツ曲線、ロジスティック、べき乗則的増殖といった多様な腫瘍増殖パターンを成功裏に適合させた。
• C(t) = 6(1 + t^0.2) および C(t) = 6(1 + t^2) を用いた遅発強化療法により、q < 1 の場合でさえ完全な腫瘍消滅が達成可能であり、一定投与量療法の限界を克服した。
• オントログィック標的療法、腫瘍抑制遺伝子再活性化、およびがん幹細胞標的療法を組み合わせることで、モデル内に安定した無腫瘍固定点が得られた。
• 免疫療法、抗血管新生療法、化学療法を含む段階的治療により、固定点 P_I が安定化され、消滅に向けた好都合な前提条件が整った。
• 第3段階として、免疫療法、トランスジェニックp53を有するがん特異的溶菌ウイルス療法、化学療法・放射線療法、および対数的細胞死関数を用いることで、系はサドル点 P_II の分離子線を越えて駆動され、恒久的な腫瘍制御が保証された。
• モデルは、p53調節薬が免疫療法および化学療法・放射線療法と併用された場合、治療効果と治療感受性を顕著に向上させられると予測している。