[論文レビュー] Notes on stochastic (bio)-logic gates: the role of allosteric cooperativity

Elena Agliari, Matteo Altavilla+3 more|arXiv (Cornell University)|Aug 12, 2014

Computational Drug Discovery Methods参考文献 55被引用数 18

ひとこと要約

本論文は、モノド＝ワイマン＝チャンゲオキシ（MWC）アルロステリックモデルの統計力学的枠組みを構築し、その確率的論理演算能力を体系的に分析する。分配関数とボルツマン重みを用いてリガンド結合を確率的状態遷移にマッピングすることで、著者らはアルロステリックな協同効果が、確率的AND、OR、NAND、NORゲートの堅牢な実装を可能にすることを示し、古典的協同効果モデルと比較して顕著な計算上の利点を明らかにする。

ABSTRACT

Recent experimental breakthroughs have finally allowed to implement in-vitro reaction kinetics (the so called {\em enzyme based logic}) which code for two-inputs logic gates and mimic the stochastic AND (and NAND) as well as the stochastic OR (and NOR). This accomplishment, together with the already-known single-input gates (performing as YES and NOT), provides a logic base and paves the way to the development of powerful biotechnological devices. The investigation of this field would enormously benefit from a self-consistent, predictive, theoretical framework. Here we formulate a complete statistical mechanical description of the Monod-Wyman-Changeaux allosteric model for both single and double ligand systems, with the purpose of exploring their practical capabilities to express logical operators and/or perform logical operations. Mixing statistical mechanics with logics, and quantitatively our findings with the available biochemical data, we successfully revise the concept of cooperativity (and anti-cooperativity) for allosteric systems, with particular emphasis on its computational capabilities, the related ranges and scaling of the involved parameters and its differences with classical cooperativity (and anti-cooperativity).

研究の動機と目的

• 統計力学を用いた理論的枠組みを構築し、確率的（生物）論理ゲートを体系的にモデル化すること。
• 特に協同効果および反協同効果との関係において、アルロステリック系の計算能力を明確にすること。
• 古典的ヒル型協同効果と比較して、MWC型アルロステリック動態の機能的および計算上の利点を区別すること。
• 生化学的パラメータと酵素ベースのシステムにおける論理ゲート行動との間の定量的ブリッジを提供すること。
• アルロステリックタンパク質ダイナミクスを応用した生物学的インスピレーションを受けるノイズ耐性の高い計算デバイスの設計を支援すること。

提案手法

• リガンド結合のためのハミルトニアン関数を用いて、MWCアルロステリック機構の統計力学的モデルを構築する。
• マクスウェル＝ボルツマン重み exp(−βH) を用いて、活性状態と不活性状態のための分配関数 ZA と ZI を導出する。
• リガンド濃度、協同効果、温度の関数として、状態確率 pA = ZA/(ZA + ZI) および pI = ZI/(ZA + ZI) を計算する。
• これらの確率を、例えば両方のリガンドが存在する場合に pA ≈ 1 となるように、ブール論理出力にマッピングする。
• 単一および二重リガンド系にモデルを適用し、YES、NOT、AND、OR、NAND、NORゲートの動作をシミュレートする。
• 実験的酵素ベース論理データと照合することで予測を検証し、定量的な一致を示す。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 統計力学を用いて、MWCアルロステリックモデルを確率的論理演算に体系的にマッピングする方法は何か？
• RQ2 論理ゲート設計において、古典的協同効果と比較して、アルロステリック協同効果が有する特異な計算能力は何か？
• RQ3 MWCモデルにおけるパラメータのスケーリングと境界が、論理ゲートの信頼性および機能性に与える影響は何か？
• RQ4 ノイズ耐性および論理演算の正確性という観点から、アルロステリック反協同効果は協同効果とどのように異なるか？
• RQ5 MWCモデルは、サグイダル入出力曲線といった実験的に観察された酵素ベース論理応答を定量的に再現できるか？

主な発見

• 適切なパラメータスケーリングを施したMWCモデルは、リガンド濃度および協同効果パラメータの調整により、確率的AND、OR、NAND、NORゲートを堅牢に実装できる。
• アルロステリック協同効果は、古典的協同効果よりも鋭くスイッチ型の応答を可能にし、ノイズの多い生化学的環境下でも論理ゲートの正確性を向上させる。
• モデルは、高協同効果が不活性状態と活性状態の間の遷移を急峻にする予測をし、不確実性の少ない確率的ブール論理に類似した挙動を示す。
• この枠組みは、実験的に観察された酵素ベース論理応答、特に二重シグモイドフィルタリングを示すORゲートにおけるサグイダル入出力曲線を成功裏に再現した。
• 本研究では、協同効果と反協同効果の違いが、生化学的性質にとどまらず、計算的性質においても顕著であることが明らかになった。反協同効果は、逆応答パターンといったユニークな論理挙動を可能にする。
• パラメータスケーリングの制約が重要な要因であることが同定された。適切でないスケーリングは、正しい生化学的パラメータを有していても、システムが信頼できる論理ゲートとして機能しない原因となる。