[論文レビュー] Structure and evolution of protein interaction networks: A statistical model for link dynamics and gene duplications

Johannes Berg, Michael Lässig+1 more|arXiv (Cornell University)|Jul 30, 2002

Bioinformatics and Genomic Networks被引用数 19

ひとこと要約

本稿では、ゲノム複製と非対称的リンクダイナミクス（相互作用の片方のパートナーにのみ影響する変異）を統合した統計的モデルを提案し、ショウジョウブドウ球菌（*Saccharomyces cerevisiae*）のタンパク質相互作用ネットワークの進化的変化を記述する。このモデルは、観察された広範な結合性分布と顕著な結合性相関を説明し、ネットワーク構造を形作る主要因は遺伝子複製ではなくリンクダイナミクスであることを示しており、リンクの入れ替えが複製イベントよりも桁違いに速い速度で進行している。

ABSTRACT

The structure of molecular networks derives from dynamical processes on evolutionary time scales. For protein interaction networks, global statistical features of their structure can now be inferred consistently from several large-throughput datasets. Understanding the underlying evolutionary dynamics is crucial for discerning random parts of the network from biologically important properties shaped by natural selection. We present a detailed statistical analysis of the protein interactions in Saccharomyces cerevisiae based on several large-throughput datasets. Protein pairs resulting from gene duplications are used as tracers into the evolutionary past of the network. From this analysis, we infer rate estimates for two key evolutionary processes shaping the network: (i) gene duplications and (ii) gain and loss of interactions through mutations in existing proteins, which are referred to as link dynamics. Importantly, the link dynamics is asymmetric, i.e., the evolutionary steps are mutations in just one of the binding parters. The link turnover is shown to be much faster than gene duplications. According to this model, the link dynamics is the dominant evolutionary force shaping the statistical structure of the network, while the slower gene duplication dynamics mainly affects its size. Specifically, the model predicts (i) a broad distribution of the connectivities (i.e., the number of binding partners of a protein) and (ii) correlations between the connectivities of interacting proteins.

研究の動機と目的

• ショウジョウブドウ球菌（*Saccharomyces cerevisiae*）におけるタンパク質相互作用ネットワークの統計的構造を形作る進化的メカニズムを理解すること。
• 進化的プロセスをモデル化することで、ランダムなネットワーク的特徴と自然選択によって形作られた特徴を区別すること。
• 実証データを用いて遺伝子複製とリンクダイナミクス（相互作用の付加・喪失）の相対的レートを定量化すること。
• リンクダイナミクスの非対称性が、特に結合性相関にどのように影響するかを調査すること。
• 観察されたネットワーク的特徴（例：スケールフリーネットワークやパートナー結合性相関）を再現できる、実証に基づいた定量的モデルを開発すること。

提案手法

• 酵母二 Hybrid法、コア再現セット、MIPSデータベースの3つのソースからの統合された高スルーレートタンパク質相互作用データを用い、1,893個のタンパク質と2,463本の相互作用を含むネットワークを構築した。
• 遺伝子複製ペア（BLASTと同義置換率（Ks）を用いて同定）を用いて、歴史的ネットワーク状態を推定する進化的トレーサーとした。
• 2つのプロセスによるネットワーク進化のモデル化：(1) 遺伝子複製：同一の複製ノードが共有する相互作用パートナーを持つ；(2) 非対称的リンクダイナミクス：片方のタンパク質の変異がその結合パートナーを変化させ、そのレートは実証データから推定した。
• 非対称的付加・分離レートを持つ確率的モデルを構築し、リンクの付加が高結合性パートナーを優先的に標的にする一方、損失は1回に1つのパートナーにのみ影響することを特徴とした。
• マスター方程式のアプローチを用いて、平衡状態における結合性分布とパートナーピアリング結合性相関を導出し、非対称性が非自明な相関を生じることを示した。
• 結合性分布や相互作用するタンパク質間の観察された相関といった実証データと照合して、モデルの予測を検証した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 遺伝子複製とリンクダイナミクスのどちらが、タンパク質相互作用ネットワークの構造的組織に寄与しているか、その相対的貢献度は何か？
• RQ2 片方のパートナーしか変化しないリンクダイナミクスの非対称性が、ネットワークトポロジーと結合性相関にどのように影響するか？
• RQ3 実証的に推定された複製とリンク入れ替えのレートに基づく統計的モデルが、ショウジョウブドウ球菌（*S. cerevisiae*）で観察された広範な結合性分布を再現できるか？
• RQ4 ネットワーク内で相互作用するタンパク質どうしが顕著な正の結合性相関を示すのはなぜか？これは進化的ダイナミクスの兆候であるか？
• RQ5 リンク入れ替えの速度は遺伝子複製よりも速いか？ もしそうなら、これはリンクダイナミクスがネットワーク構造的進化を支配していることを示唆するか？

主な発見

• リンクダイナミクスは遺伝子複製よりも桁違いに速い速度で進行しており、ネットワーク構造を形作る主要因である。
• モデルは実証的に観察された広範な結合性分布（スケールフリーで、パワー則の尾部を示す）を再現した。
• 非対称的リンクダイナミクスは、相互作用するタンパク質間の結合性に顕著な正の相関を生成し、これは対称的モデルでは得られない特徴である。
• 実証データは、リンクの付加が高結合性タンパク質を優先的に標的にしていることを確認しており、モデルの優先的付加メカニズムを支持する。
• モデルは、結合性相関が非対称なリンクダイナミクスの直接的結果であると予測しており、ネットワークトポロジーにおける進化的選択の定量的兆候を提供する。
• 遺伝子複製は主にネットワークのサイズと初期の結合性に影響を与えるが、観察されたスケールフリーかつ相関のある構造の発生を駆動する要因ではない。