[論文レビュー] Omicron (B.1.1.529): Infectivity, vaccine breakthrough, and antibody resistance

Jiahui Chen, Rui Wang+2 more|arXiv (Cornell University)|Dec 1, 2021

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research参考文献 27被引用数 24

ひとこと要約

著者らは TopNetmAb AI モデルを用いて Omicron の高い感染性とワクチンブレークスルーの潜在能力を予測し、132 の抗体‑RBD 複合体およびいくつかの FDA 承認済みモノクローン抗体に対する抗体耐性を評価している。

ABSTRACT

The latest severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) variant Omicron (B.1.1.529) has ushered panic responses around the world due to its contagious and vaccine escape mutations. The essential infectivity and antibody resistance of the SARS-CoV-2 variant are determined by its mutations on the spike (S) protein receptor-binding domain (RBD). However, a complete experimental evaluation of Omicron might take weeks or even months. Here, we present a comprehensive quantitative analysis of Omicron's infectivity, vaccine-breakthrough, and antibody resistance. An artificial intelligence (AI) model, which has been trained with tens of thousands of experimental data points and extensively validated by experimental data on SARS-CoV-2, reveals that Omicron may be over ten times more contagious than the original virus or about twice as infectious as the Delta variant. Based on 132 three-dimensional (3D) structures of antibody-RBD complexes, we unveil that Omicron may be twice more likely to escape current vaccines than the Delta variant. The Food and Drug Administration (FDA)-approved monoclonal antibodies (mAbs) from Eli Lilly may be seriously compromised. Omicron may also diminish the efficacy of mAbs from Celltrion and Rockefeller University. However, its impact on Regeneron mAb cocktail appears to be mild.

研究の動機と目的

• Omicron RBD 突変が ACE2 結合に与える影響を定量化し、感染性の変化を評価する。
• Omicron RBD 突変が抗体‑RBD 複合体の大規模集合への結合に与える影響を評価し、ワクチンブレークのリスクを測定する。
• Omicron 突変が FDA 承認モノクローナル抗体および他の臨床段階抗体に与える影響を評価する。
• トポロジーに基づく特徴と深層学習を活用して、広範な実験を行う前に迅速なデータ主導の予測を提供する。

提案手法

• tens of thousands の実験データ点で訓練された TopNetmAb トポロジー基盤 AI モデル。
• 代数的トポロジー（持続的同型性）特徴と生化学/生物物理特徴の統合。
• ACE2‑RBD および 132 の抗体‑RBD 複合体の 3D 構造を用いて、突然変異誘発の結合エネルギー変化（BFE）を計算。
• Omicron の 15 種類 RBD 突変について ACE2 および抗体複合体での BFE 変化を予測。
• 既存の実験的突然変異データおよび prior の予測性能（ Pearson 相関など）と照合して検証。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 Omicron RBD 突変は ACE2‑RBD 複合体の結合自由エネルギー変化（BFE）をどのように変化させ、結果として感染性に影響を与えるのか。
• RQ2 Omicron 突変は RBD と既知抗体の結合をどの程度破壊し、ワクチンブレークのリスクを示すのか。
• RQ3 Omicron 突変によって影響を受けるFDA 承認済みまたは臨床的に関連のある mAb はどれか。
• RQ4 Omicron は Delta と比較して抗体回避と mAb 効力の点でどのように異なるのか。
• RQ5 構造ベースの AI 予測は実験データが出る前に Omicron の脅威に対するタイムリーな洞察を提供できるのか。

主な発見

• Omicron は元の SARS‑CoV‑2 系株よりも感染力が10倍以上高く、Delta より約2倍の感染性を示す可能性がある（蓄積された BFE 変化に基づく推定：2.60 kcal/mol；約13倍の感染性増加； Delta 比較で約2.8x）。
• Omicron の RBD 突変は多くの既知の抗体との結合を著しく撹乱し、132 の抗体‑RBD 複合体全体で Delta の約2倍のワクチンブレークの可能性を示唆。
• Eli Lilly の mAb カクテルの効力は Omicron 突変（特に K417N、E484A、Q493R、Y505H）によって深刻に低下する可能性がある一方、Regeneron のカクテルは影響が穏や。
• Celltrion の CT-P59 およびロックフェラー大学の抗体（C135、C144）は Omicron 突変によって撹乱される可能性があるが、抗体ごとに影響は異なる。
• 総じて Omicron の ACE2 結合への影響は抗体回避の影響に比べ小さく、ACE2 親和性だけより免疫逃避へと傾く兆候を示す。