[論文レビュー] Plasmodium knowlesi H strain pregnancy malaria immune responses in olive baboons (Papio anubis)

Barasa Mustafa, Mwangi Irungu Michael+4 more|arXiv (Cornell University)|Apr 14, 2012

Malaria Research and Control参考文献 9被引用数 5

ひとこと要約

本研究では、妊娠中のオリーブザル（Papio anubis）が自然に *Plasmodium knowlesi* H株に感染している状況を、人間の妊娠期マラリアを模倣する制御されたモデルで、免疫応答を調査した。妊娠マラリアはIFN-γおよびIL-6応答が抑制され、TNF-αは上昇することが明らかになった。これは、人間の妊娠マラリアで観察される主要な免疫機能障害と一致しており、ザルモデルが翻訳的研究に有効であることを裏付けた。

ABSTRACT

Approximately 24 million pregnant women in Sub-Saharan Africa are at risk of suffering from pregnancy malaria complications. Mechanisms responsible for increased susceptibility to malaria in pregnant women are not fully understood. Baboons are susceptible to Plasmodium knowlesi and their reproductive physiology and host pathogen interactions are similar to those in humans, making them attractive for development as a model for studying mechanisms underlying pregnancy malaria. This study exploited the susceptibility of baboons to Plasmodium knowlesi infection to characterize cytokine and peripheral blood mononuclear cell recall proliferation responses underlying the pathogenesis of pregnancy malaria in baboons infected with Plasmodium knowlesi. The pregnancies of three time mated adult female baboons and their gestational levels were confirmed by ultrasonography. On the 150th day of gestation, the pregnant baboons together with four non pregnant controls were infected with Plasmodium knowlesi H strain parasites. Collection of peripheral sera, and mononuclear cells was then done on a weekly basis. Sera cytokine concentrations were measured by Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA) using respective enzyme conjugated antibodies. Peripheral blood mononuclear cell recall proliferation assays were also done on a weekly basis. Results indicate that pregnancy malaria in this model is associated with suppression of interferon gamma and interleukin 6 (IL-6) responses. Tumour necrosis factor alpha responses were upregulated while IL-4, IL-12 and recall proliferation responses were not different from controls. These data to a great extent are consistent with some findings from human studies, showing the feasibility of this model for studying mechanisms underlying pregnancy malaria.

研究の動機と目的

• オリーブザルに *Plasmodium knowlesi* H株を用いて、妊娠マラリアの免疫メカニズムを研究する非ヒト霊長類モデルを構築すること。
• 妊娠中および非妊娠中のザルが *P. knowlesi* に感染した際のサイトカインプロファイルおよびT細胞覚醒応答を特徴づけること。
• 人間の妊娠マラリアで報告された免疫応答と比較することで、ザルモデルの翻訳的妥当性を評価すること。

提案手法

• 妊娠している3頭の時間的にマッチングされたメスオリーブザルと、非妊娠の4頭の対照群を、妊娠150日目における *Plasmodium knowlesi* H株への感染で処理した。
• 感染後毎週末に末梢血を採取し、酵素標識抗体を用いたELISA法により血清サイトカイン分析を行った。
• 毎週末に末梢血単核球（PBMC）を採取し、抗原特異的覚醒増殖アッセイを実施した。
• 感染前に超音波診断を用いて妊娠状態および妊娠期間を確認した。
• IFN-γ、IL-4、IL-6、IL-12、TNF-αのサイトカイン濃度を、妊娠群と非妊娠群で比較した。
• 時間経過に伴う免疫応答の統計的比較により、促炎症性および抗炎症性サイトカイン動態における重要な差を同定した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 オリーブザルが *Plasmodium knowlesi* H株に感染した際、妊娠中と非妊娠中のサイトカイン応答にどのような差が生じるか？
• RQ2 妊娠中と非妊娠中の感染ザルにおいて、T細胞覚醒増殖応答はどの程度変化するか？
• RQ3 本研究で得られた免疫応答は、人間の妊娠マラリアで報告されたものと整合しているか？

主な発見

• オリーブザルにおける妊娠マラリアは、非妊娠対照群と比較してインターフェロン-γ（IFN-γ）応答が顕著に抑制されていることと関連していた。
• 妊娠中の動物ではインターロイキン-6（IL-6）応答も抑制されており、促炎症性応答が鈍化していることが示唆された。
• 腫瘍壊死接着因子-アルファ（TNF-α）レベルは妊娠ザルで上昇しており、インナート免疫の活性化が高まっている可能性を示唆した。
• 妊娠群と非妊娠群との間でIL-4またはIL-12応答に有意差は認められなかった。
• 抗原特異的T細胞覚醒増殖応答は、妊娠ザルと対照群との間に有意差が認められなかった。
• 総じて、本モデルにおける免疫プロファイルは、人間の妊娠マラリアで観察される主要な免疫学的特徴とよく一致しており、前臨床的モデルとしての妥当性を支持した。