[論文レビュー] Profiles for voltage-activated currents are multiphasic, not curvilinear

P. Nissen|arXiv (Cornell University)|Mar 16, 2016

Ion channel regulation and function参考文献 7被引用数 3

ひとこと要約

この論文は、電圧活性化性イオンチャネル電流の従来のボルツマン（曲線）フィットの使用に挑戦し、実験データに対しては、不連続な直線セグメントと急激な遷移を有する多相的プロファイルがはるかに優れたフィットを示すことを示している。著者らは、ボルツマンフィットが顕著に大きな偏差と不均一な残差分布を生じさせることを示しており、統計的に有意である（p < 0.001）。これは、真の活性化プロファイルが滑らかな曲線ではなく、非連続的で位相的な遷移を示すものであることを示している。

ABSTRACT

Data for voltage-activation of a potassium channel (Matulef et al. Proc Natl Acad Sci USA 110: 17886-17891. 2013) were, as conventionally done, fitted by the authors by a Boltzmann function, i.e. by a curvilinear profile. Reanalysis of the data reveals however that this interpretation must be rejected in favor of a multiphasic profile, a series of straight lines separated by discontinuous transitions, quite often in the form of noncontiguities (jumps). In contrast to the generally very poor fits to the Boltzmann profiles, the fits to multiphasic profiles are very good. (For the four replicates, the average deviations from the Boltzmann curves were 10- to 100-fold larger than the deviations from the multiphasic profiles.) The difference in the median values was statistically highly significant, P&lt;0.001 in most cases. For the mean values the deviations from the Boltzmann curve were 20-fold larger than the deviations from the multiphasic profile, and the difference in the median values was also highly significant. The curvilinear interpretation must be rejected also because of the uneven distribution of the points around the Boltzmann curves. The combined probability for the four replicates that this uneven distribution is due to chance is less than 0.002. In addition to activation of ion channels, a wide variety of biological as well as non-biological processes and phenomena involving binding, pH, folding/unfolding and effect of chain length can be well represented by multiphasic profiles (Nissen 2015a,b. Posted on arXiv.org with Paper ID arXiv: 1511.06601 and 1512.02561).

研究の動機と目的

• 電圧活性化性イオンチャネルの電流-電圧関係をボルツマン関数でフィットするという標準的手法を再評価すること。
• Matulefら（2013）の観察データが、曲線的ボルツマンモデルよりも多相的プロファイルに適合するかどうかを検証すること。
• 残差分布とフィット偏差の指標を踏まえて、ボルツマンフィットの統計的・定量的妥当性を評価すること。
• 非連続的なジャンプを含む多相的プロファイルが、電圧活性化現象をより正確に表現できることを示すこと。
• 結合、折りたたみ、および構造的遷移を伴う他の生物学的・物理的プロセスへの多相的モデリングの適用可能性を拡張すること。

提案手法

• Matulef ら（2013）が報告したカリウムチャネルの実験的電圧活性化データを、ボルツマンモデルおよび多相的フィットモデルを用いて再分析すること。
• 不連続な遷移（ジャンプ）を有する分離された直線セグメントから成る多相的プロファイルを用いてデータにフィットすること。
• データとフィット曲線の間の平均および中央偏差を用いたフィット品質の定量的比較。
• ボルツマンフィットからの偏差のランダム性を評価するため、残差分布の統計的評価に組み合わせ確率を用いること。
• 著者自身が以前にarXivに発表した確立された多相的モデリングフレームワーク（Nissen, 2015a,b）の使用。
• 4つの生物学的リプレリケートにおいて、残差解析および有意性検定（p値）を通じたフィットの良さの評価。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ボルツマン関数はカリウムチャネルにおける電圧活性化プロファイルを正確に記述できるか？
• RQ2 実験データとボルツマンフィットとの間の偏差が、多相的プロファイルのそれよりも顕著に大きいとされるか？
• RQ3 ボルツマン曲線回りの残差分布はランダムに分布しているのか、それとも系統的な不適合を示唆しているのか？
• RQ4 不連続遷移を有する多相的プロファイルは、滑らかな曲線的モデルよりも電圧活性化データをよりよく表現できるか？
• RQ5 多相的モデルはボルツマンモデルに比べて、電圧活性化電流を記述する上で統計的に優れているか？

主な発見

• 4つのリプレリケートにおいて、ボルツマン曲線からの平均偏差は、多相的プロファイルからのものと比べて10〜100倍大きい。
• 平均値に関しては、ボルツマン曲線からの偏差が多相的プロファイルからのものと比べて20倍大きい。
• データとボルツマンフィットとの中央値の差は、ほとんどの場合で統計的に有意であった（p < 0.001）。
• ボルツマン曲線回りの不均一な残差分布が偶然によるものであるという組み合わせ確率は0.002未満である。
• 非連続的なジャンプを含む多相的プロファイルは、曲線的モデルよりも顕著に優れたフィットを提供した。
• 結果は、曲線的ボルツマン解釈を排除し、不連続な活性化メカニズムを有する多相的モデルを支持するものである。