[論文レビュー] Roles of Diffusion Dynamics and Molecular Concentration Gradients in Cellular Differentiation and Three-Dimensional Tissue Development

Richard J. McMurtrey|arXiv (Cornell University)|Jul 26, 2017

Chemical Reactions and IsotopesPharmacology, Toxicology and Pharmaceutics参考文献 71被引用数 17

ひとこと要約

本論文は、再生医療および疾患モデル化の文脈において、3次元組織補体内の分子拡散および濃度勾配の数学的モデルを構築し、それらのダイナミクスが幹細幹細胞の線分化および代謝状態をどのように制御するかを説明する。Fickの法則および反応拡散方程式を3次元細胞環境に適用することで、拡散制限によるシグナル勾配が細胞の運命決定および組織のパターン形成に顕著に影響することを示している。

ABSTRACT

Recent advancements in the ability to construct three-dimensional (3D) tissues and organoids from stem cells and biomaterials have not only opened abundant new research avenues in disease modeling and regenerative medicine but also have ignited investigation into important aspects of molecular diffusion in 3D cellular architectures. This paper describes fundamental mechanics of diffusion with equations for modeling these dynamic processes under a variety of scenarios in 3D cellular tissue constructs. The effects of these diffusion processes and resultant concentration gradients are described in the context of the major molecular signaling pathways in stem cells that both mediate and are influenced by gas and nutrient concentrations, including how diffusion phenomena can affect stem cell state, cell differentiation, and metabolic states of the cell. The application of these diffusion models and pathways is of vital importance for future studies of developmental processes, disease modeling, and tissue regeneration.

研究の動機と目的

• 三次元（3D）組織およびオルガノイド系における分子拡散および濃度勾配が細胞の線分化に与える影響を理解すること。
• 定量的拡散方程式を用いて、3次元細胞アーキテクチャにおけるガスおよび栄養素輸送の物理的ダイナミクスをモデル化すること。
• 特に酸素および代謝状態の変化下における、拡散プロセスと主要なシグナル伝達経路との相互作用を検討すること。
• 拡散制限を考慮に入れた理論的枠組みを提供し、3次元組織工学および疾患モデル化の最適化を図ること。
• 機械的拡散モデルを通じて、in vitroにおける3次元組織形成とin vivoの発生過程との間のギャップを埋めること。

提案手法

• Fickの第一および第二法則を、3次元細胞外マトリックスおよび細胞凝集体内の分子輸送をモデル化するために適用する。
• 形態形成因子や成長因子などのシグナル分子の空間的・時間的ダイナミクスを記述するために、反応拡散方程式を組み込む。
• 組織周辺部における酸素および栄養供給を反映する境界条件を用いる。
• シグナル分子の拡散に起因する勾配に対する幹細胞の応答をモデル化し、分子濃度と細胞の運命決定との関連を明確にする。
• 糖解性代謝と酸化的リン酸化の変化といった代謝状態の変化を、拡散制限による酸素および栄養素の可用性と統合する。
• 不均一な3次元組織補体のシミュレーションを行い、勾配形成およびその地域的細胞線分化に与える影響を予測する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 拡散ダイナミクスは、3次元組織およびオルガノイド系においてどのように分子濃度勾配を形成するか？
• RQ2 拡散制限による輸送プロセスが、幹細胞の線分化および代謝プロファイルにどの程度影響を及えるか？
• RQ3 酸素および栄養素勾配は、3次元組織補体における細胞運命の空間的パターン形成にどのように寄与するか？
• RQ4 3次元細胞外環境におけるシグナル勾配の形成および安定性を支配する重要なパラメータは何か？
• RQ5 拡散モデルは、3次元疾患モデル化および再生医療の応用における設計および解釈をどのように改善できるか？

主な発見

• 3次元組織における拡散制限は、シグナル分子の安定的で空間的に不均一な濃度勾配を形成し、これが地域的細胞線分化に直接的な影響を与える。
• Fick則に従う酸素および栄養素勾配は、3次元構造体において代謝ゾーニングを生じさせ、低酸素状態のコア領域では糖解性プロフェールが優勢となる。
• 理論的モデルは、3次元系における形態形成因子の勾配が2次元モデルと比較して、拡散係数および分解速度により敏感であることを示している。
• 幹細胞の運命決定は、特に低灌流環境下において、拡散ダイナミクスに起因する局所的分子濃度に強く影響を受ける。
• モデルは、マトリックスの多孔性を向上させたり、灌流を強化することで、拡散遅延を顕著に低減でき、エンジニアリングされた組織内でのシグナルの均一性が向上すると予測している。
• 3次元における反応拡散系は、2次元とは異なり、発現的パターン形成行動を示し、発生生物学および組織工学に重要な示唆をもたらす。