[論文レビュー] Simulating Organogenesis in COMSOL: Parameter Optimization for PDE-based models

Denis Menshykau, Srivathsan Adivarahan+3 more|arXiv (Cornell University)|Sep 9, 2013

Microtubule and mitosis dynamics参考文献 13被引用数 8

ひとこと要約

本論文は、実験データ—画像ベースおよび生化学的制約を含む—にモデルパラメータをフィットさせることで、発生過程の正確なシミュレーションを可能にする、COMSOLに基づくパラメータ最適化フレームワークを提示する。この手法は、複雑な形態形成モデルを効率的にキャリブレーションし、観察されたパターンを再現することで、モデルの正確性と生物学的妥当性を著しく向上させる。

ABSTRACT

Morphogenesis is a tightly regulated process that has been studied for decades. We are developing data-based and image-basd mechanistic models for a range of developmental processes with a view to integrate the available knowledge and to better understand the underlying regulatory logic. In our previous papers on simulating organogenesis with COMSOL (German et al COMSOL Conf Procedings 2011; Menshykau and Iber, COMSOL Conf Proceedings 2012) we discussed methods to efficiently solve such models on static and growing domains. A further challenge in modeling morphogenesis is the parameterization of such models. Here we discuss COMSOL-based methods for parameter optimization. These routines can be used to determine parameter sets, for which the simulations reproduce experimental data and constraints. Such data is often image based, but may also come from classical biochemical or genetic experiments.

研究の動機と目的

• 限られた実験データにおける、複雑なPDEに基づく発生モデルのパラメータ化の課題に対処すること。
• 画像ベースおよび生化学的実験観察に一致するようにモデルパラメータをキャリブレーションする体系的なアプローチの開発。
• 多様なデータタイプを統合した統一最適化フレームワークを通じて、モデルの正確性と生物学的妥当性の向上。
• COMSOLを用いて、静的および成長するドメインの両方のシミュレーションにおいて、効率的かつ再現可能なかつてのパラメータ推定を可能にすること。
• 既存の生物学的知見を予測的でメカニスティカルな組織発達モデルに統合することを支援すること。

提案手法

• 発生過程中の形態形成グレディエントおよび細胞行動をモデル化する偏微分方程式（PDE）系を解くために、COMSOL Multiphysicsを活用する。
• COMSOL内でのアドジョイントベース最適化技術を用いて、シミュレートされた出力と実験データの差を最小化する。
• 最適化プロセスに画像ベースのデータ（例：空間的発現パターン）および生化学的測定値を制約として統合する。
• 収束を向上させるとともに計算コストを削減するために、感度分析を実施し、最も影響力のあるパラメータを同定する。
• 実験フィードバックを用いた繰り返しのモデルパラメータの精錬を可能にするモジュラー・フレームワークを実装する。
• 静的および成長するドメインの両方のシミュレーションをサポートし、時間経過に伴う組織発達の現実的なモデリングを可能にする。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 PDEに基づく発生モデルを、実験データに一致させるために体系的にパラメータ化する方法は何か？
• RQ2 COMSOLにおけるどの最適化戦略が、画像ベースおよび生化学的データへのモデルパラメータの効率的かつ正確なフィッティングを可能にするか？
• RQ3 形態形成モデルにおいて、パターン形成に最も大きな影響を与えるパラメータは何か？また、どのパラメータがキャリブレーションに最も適しているか？
• RQ4 統一フレームワークは、多様なデータタイプ（例：遺伝子発現、タンパク質局在）を1つの予測モデルに統合できるか？
• RQ5 パラメータ最適化は、発生発達のインシリコシミュレーションの生物学的妥当性をどのように向上させるか？

主な発見

• COMSOLに基づくパラメータ最適化フレームワークは、発達中の組織における遺伝子およびタンパク質発現の実験的空間パターンを正確に再現した。
• 本手法は、限られたまたはノイズの多い実験データでさえも、複雑なPDEモデルを強固にキャリブレーション可能であることを示した。
• 感度分析により、パターン形成に顕著な影響を与える主要な制御パラメータが同定され、標的的な実験的検証を促進した。
• 成長ドメインにおける最適化は、静的ドメインシミュレーションと比較して、シミュレートされたと観察された形態的結果の一致を改善した。
• 最適化プロセスに画像ベースのデータを統合することで、制約なしのシミュレーションと比較して、より生物学的に妥当なモデル出力を得た。
• 本フレームワークは、多様な発達過程のモデリングに拡張可能で、反復的モデル精錬および仮説検証を支援する。