[論文レビュー] Statistical Methods for cis-Mendelian Randomization

Apostolos Gkatzionis, Stephen Burgess+1 more|arXiv (Cornell University)|Jan 11, 2021

Genetic Associations and Epidemiology参考文献 46被引用数 7

ひとこと要約

本稿は、タンパク質発現をリスク因子として用いるcis-Mendelian randomizationにおいて、遺伝的変異を1つの遺伝子領域から抽出し、変数選択および因果効果推定手法の性能を評価している。弱い道具具を用いる状況では、要因分析およびベイズ的変数選択が単純な pruning よりも優れていることが判明し、より信頼性の高い因果推論が可能になる。

ABSTRACT

Mendelian randomization is the use of genetic variants to assess the existence of a causal relationship between a risk factor and an outcome of interest. In this paper we focus on Mendelian randomization analyses with many correlated variants from a single gene region, and particularly on cis-Mendelian randomization studies which uses protein expression as a risk factor. Such studies must rely on a small, curated set of variants from the studied region; using all variants in the region requires inverting an ill-conditioned genetic correlation matrix and results in numerically unstable causal effect estimates. We review methods for variable selection and causal effect estimation in cis-Mendelian randomization, ranging from stepwise pruning and conditional analysis to principal components analysis, factor analysis and Bayesian variable selection. In a simulation study, we show that the various methods have a comparable performance in analyses with large sample sizes and strong genetic instruments. However, when weak instrument bias is suspected, factor analysis and Bayesian variable selection produce more reliable inference than simple pruning approaches, which are often used in practice. We conclude by examining two case studies, assessing the effects of LDL-cholesterol and serum testosterone on coronary heart disease risk using variants in the HMGCR and SHBG gene regions respectively.

研究の動機と目的

• 遺伝子領域から得られる相関する全変異体を用いることで生じる数値的不安定性を是正すること。
• 強さの異なる遺伝的道具具条件下で、ステップワイズpruning、条件付き解析、主成分分析（PCA）、要因分析、ベイズ的変数選択といったさまざまな変数選択手法の性能を評価すること。
• 弱い道具具が存在する状況でも、因果効果推定の信頼性を向上させること。これは、標準的なpruning手法が偏りを生じる可能性があるため。
• タンパク質発現をリスク因子として用いるcis-Mendelian randomizationを実施する研究者に対して、手法的ガイダンスを提供すること。
• シミュレーションおよびLDLコレステロールおよびテストステロンが虚血性心疾患に与える影響を対象とした実世界のケーススタディを通じて、手法の性能を検証すること。

提案手法

• 数値的に不安定な遺伝的相関行列の逆行列を回避するため、1つの遺伝子領域からの選別済み変異体サブセットを用いる。
• 相関のしきい値に基づいて反復的に変異体を除外することで、ステップワイズpruningを適用する。
• 事前に選択された変異体を調整しながら、条件付き解析を用いて変異体を選択する。
• 相関する変異体を直交する成分に要約するため、主成分分析（PCA）を用いる。
• 潜在的な遺伝的構造を表す要因を抽出するために、要因分析を適用する。
• 後方包含確率を用いて、確率的に最も関連性の高い変異体を特定するため、ベイズ的変数選択を用いる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 遺伝的道具具が強い場合と弱い場合とで、異なる変数選択手法はcis-Mendelian randomizationにおいてどのように性能を発揮するか？
• RQ2 遺伝的相関行列が数値的に不安定（ill-conditioned）な状況下で、どの手法が最も信頼性の高い因果効果推定をもたらすか？
• RQ3 弱い道具具条件下で、要因分析およびベイズ的変数選択は、標準的なpruningと比較して、バイアスおよび精度の点でどのように異なるか？
• RQ4 手法選択が実世界のcis-Mendelian randomization研究における因果推論に与える影響は何か？
• RQ5 これらの手法は、タンパク質発現が疾患アウトカムに与える因果的影響を効果的に評価するために適用可能か？

主な発見

• 大きなサンプルサイズと強い道具具の下では、pruning、PCA、要因分析、ベイズ的選択といったすべての手法が、因果効果推定において同等の性能を示す。
• 弱い道具具に起因するバイアスが存在する場合、要因分析およびベイズ的変数選択は単純なpruning手法よりも信頼性の高い推論をもたらす。
• 実務で広く用いられるpruning手法は、道具具が弱い場合にはバイアスにさらされやすく、第1種の過誤率（Type I error rate）が上昇する。
• 要因分析およびベイズ的変数選択は、変異体間の多次元的相関構造をよりよく捉えており、推定の安定性が向上する。
• シミュレーション研究により、これらの高度な手法が弱い道具具条件下でバイアスを低減し、信頼区間のカバレッジを改善することが確認された。
• HMGCRおよびSHBG遺伝子領域に関するケーススタディは、LDLコレステロールおよびテストステロンが虚血性心疾患に与える因果的影響を評価するうえで、これらの手法の実用的有用性を示している。