[論文レビュー] Synthesis of Boolean Networks from Biological Dynamical Constraints using Answer-Set Programming

Stéphanie Chevalier, Froidevaux, Christine+2 more|arXiv (Cornell University)|Sep 10, 2019

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 15被引用数 4

ひとこと要約

本稿では、到達可能性およびアトラクタ特性を含む生物学的動的制約から、真偽ネットワークを合成するAnswer-Set Programming (ASP)に基づく手法を提示する。この手法により、完全で重複のない有効なモデルの列挙が可能となる。本手法は最大1,000ノードのネットワークまでスケーラビリティを達成し、中枢神経系発生の事例研究において、正の到達可能性と負の到達可能性に加え、トラップ空間制約を組み合わせることで、2億2,600万個以上の候補モデルの探索空間をわずか3,735個の整合的解にまで縮小する。

ABSTRACT

Boolean networks model finite discrete dynamical systems with complex behaviours. The state of each component is determined by a Boolean function of the state of (a subset of) the components of the network. This paper addresses the synthesis of these Boolean functions from constraints on their domain and emerging dynamical properties of the resulting network. The dynamical properties relate to the existence and absence of trajectories between partially observed configurations, and to the stable behaviours (fixpoints and cyclic attractors). The synthesis is expressed as a Boolean satisfiability problem relying on Answer-Set Programming with a parametrized complexity, and leads to a complete non-redundant characterization of the set of solutions. Considered constraints are particularly suited to address the synthesis of models of cellular differentiation processes, as illustrated on a case study. The scalability of the approach is demonstrated on random networks with scale-free structures up to 100 to 1,000 nodes depending on the type of constraints.

研究の動機と目的

• 先行知識が不完全であり、動的挙動を捉える必要があるシステム生物学におけるモデル合成の課題に対処すること。
• 部分的観察から導かれる指定された動的制約を満たすすべての真偽ネットワークの完全で重複のない特徴付けを提供すること。
• 到達可能性およびアトラクタ制約を用いて、細胞分化過程のモデル合成を可能にすること。
• 従来のヒューリスティック的または不完全な探索手法の限界を克服すること。
• データの情報量を定量化し、不整合を検出することにより、生物学的仮説の検証を支援すること。

提案手法

• 本手法は、Answer-Set Programming (ASP) を用いて真偽ネットワーク合成問題をブール充足問題にエンコードする。
• 各ノードのブール関数の定義域を制限する、事前知識に基づく影響グラフを用いてネットワークをモデル化する。
• 動的制約（正の到達可能性、負の到達可能性、トラップ空間、固定点）をASPルールとして形式的にエンコードする。
• スケーラビリティの向上と生物学的妥当性の向上を図るため、真偽ネットワークの最も包括的な意味論を用いる。
• 安定モデルの生成により制約を検証し、完全かつ重複のない解の列挙を保証する。
• パラメータ化されたエンコードにより、さまざまなネットワークサイズおよび制約タイプをサポートし、スケールフリー・ネットワークを用いたスケーラビリティを実証する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 部分的な生物学的観察から導かれる複雑な動的制約を満たす真偽ネットワークを合成するために、Answer-Set Programmingを用いることができるか？
• RQ2 到達可能性およびアトラクタ特性をASPにどのようにエンコードすれば、完全で重複のない解の列挙を保証できるか？
• RQ3 本手法は、特に細胞分化のような複雑な動的挙動を示す大規模生物学的ネットワークに対して、どの程度スケーラブルか？
• RQ4 到達可能性とトラップ空間などの制約の組み合わせは、生物学的関連性を保ちつつ解空間をどの程度縮小できるか？
• RQ5 本手法は、生物学的仮説の不整合をどの程度検出可能か、また実験データの情報量をどの程度定量化できるか？

主な発見

• 中枢神経系発生モデルにおいて、正の到達可能性、負の到達可能性、およびトラップ空間制約を組み合わせた場合、2億2,600万個以上の候補真偽ネットワークの解空間がわずか3,735個の整合的モデルにまで縮小された。
• スケールフリー・ネットワークを用いたランダムなネットワークにおいて、最大1,000ノードまで本手法はスケーラビリティを達成しており、制約の種別に依存する。
• 負の到達可能性制約の導入により、解空間が顕著に縮小され、NR（負の到達可能性）のみの場合の2億2,400万個から、PR（正の到達可能性）＋NRの組み合わせでは1,600万個にまで減少した。
• 正の到達可能性とトラップ空間制約を組み合わせることで、解集合は8,964個にまで縮小され、強力なフィルタリング効果が示された。
• 本手法により、モデルのばらつきの包括的分析が可能となり、整合的モデル間で強靭なレギュラトリーモチーフの同定が可能になった。
• 本手法は仮説の不整合を検出できる：例えば、PR＋NR＋FP（固定点）の組み合わせでは解がたった1,120個にまで減少し、高いデータ情報量とモデルの精度を示している。