[論文レビュー] The big challenge for livestock genomics is to make sequence data pay

M. Johnsson|arXiv (Cornell University)|Feb 2, 2023

Genetic and phenotypic traits in livestockBiochemistry, Genetics and Molecular Biology被引用数 3

ひとこと要約

この論文は、家畜ゲノム研究における全ゲノムシーケンシング（WGS）の理論的利点にもかかわらず、非因果的バリアントによるノイズと高い計算コストのため、現在の実装ではSNPチップを上回るゲノム予測精度を一貫して向上させられていないと主張している。主な貢献は、全バリアントを使用するのではなく、WGSデータから機能的関連バリアントを事前に選別し、機能ゲノム情報と組み合わせることで、育種プログラムにおけるシーケンスデータの経済的・統計的実用性を高めることにある。

ABSTRACT

This paper will argue that one of the biggest challenges for livestock genomics is to make whole-genome sequencing and functional genomics applicable to breeding practice. It discusses potential explanations for why it is so difficult to consistently improve the accuracy of genomic prediction by means of whole-genome sequence data, and three potential attacks on the problem.

研究の動機と目的

• 家畜育種における全ゲノムシーケンシング（WGS）データが、SNPチップを上回る一貫したゲノム予測精度の向上を実現するという、長年の課題に対処すること。
• WGSデータがSNPチップデータと比較してしばしば性能が劣る、あるいは低下する理由を調査すること。
• 因果的または調節的バリアントの事前選別と機能ゲノム情報が、数百万の原始的シーケンスバリアントをそのまま使用する際の制限を克服できるかどうかを評価すること。
• 大規模な育種プログラムにおいてSNPチップをWGSに置き換えることの経済的・計算的実現可能性を評価すること。
• 直接ゲノム予測を超えたシーケンスおよび機能ゲノムデータの応用可能性、例えばマイクロバイオームやエピジェネティックス応用を検討すること。

提案手法

• SNPチップベースとWGSベースのゲノム予測を比較した家畜ゲノム研究の実験的およびシミュレーテッドデータの分析。
• 非因果的バリアントがWGSデータに含まれることでノイズが発生し、予測精度が低下する『希釈効果』の評価。
• 二段階アプローチの提案：第一に、全ゲノム関連解析（GWAS）および機能的アノテーションを用いてWGSデータから特性関連バリアントを同定する。第二に、これらの選別済みバリアントのみを予測モデルに使用する。
• オープンクロマチン領域やeQTLなど、機能ゲノム情報データを活用して生物学的に関連性の高いバリアントを優先順位付けする。
• ストレージ、イミュピレーション、分析のオーバーヘッドを含めた、日常的WGSとSNPチップゲノタイピングのコスト・ベネフィットトレードオフの評価。
• WGSおよび機能ゲノムデータを用いて同定された因果的バリアントを活用することで、予測の持続性やクロスポピュレーション精度が向上する可能性のモデリング。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 なぜ全ゲノムシーケンシングは、家畜においてSNPチップと比較して一貫してゲノム予測精度を向上させられていないのか？
• RQ2 WGSデータに非因果的バリアントが含まれることで、予測精度を低下させる『希釈効果』はどの程度顕著なのか？
• RQ3 WGSデータから機能的関連バリアントを事前に選別することで、育種プログラムにおける予測精度と経済的リターンを顕著に向上させられるのか？
• RQ4 日常的な家畜育種応用においてSNPチップをWGSに置き換える際の計算的・経済的障壁は何か？
• RQ5 eQTLやクロマチン状態などの機能ゲノム情報データは、全動物の全スケールのシーケンシングを要せずとも、WGSデータのゲノム予測への有用性を高められるか？

主な発見

• 実験的調査では、全ゲノムシーケンシングから得た全バリアントをそのまま使用した場合、SNPチップを上回る精度の向上が得られず、場合によっては精度が低下することも示された。
• 非因果的バリアントがモデルにノイズをもたらす『希釈効果』が、WGSのゲノム予測における一貫性のない性能の主な要因である。
• GWASの結果や機能ゲノム情報（例：eQTL、オープンクロマチン領域）に基づいてバリアントを事前に選別することで、全WGSバリアントを使用する場合と比較して、予測精度が顕著に向上することが分かった。
• シーケンスデータは、SNPチップよりも因果的バリアントやデノーバリアントをより効果的に特定できる可能性を有するが、機能アノテーションと選別戦略を組み合わせる必要がある。
• eQTLマッピングなどの機能ゲノム研究の現在のサンプルサイズは、大多数の関連性を同定するには小さすぎるため、予測への応用可能性が制限されている。
• WGSデータのストレージ、イミュピレーション、分析のコストが非常に高いため、一貫した大幅な精度向上が得られない限り、日常的使用には経済的に妥当でない。