[論文レビュー] The Expected Linkage Disequilibrium in Finite Populations Revisited

Ulrike Ober, Alexander Malinowski+2 more|arXiv (Cornell University)|Apr 17, 2013

Genetic Mapping and Diversity in Plants and Animals参考文献 32被引用数 9

ひとこと要約

この論文は、有限集団における期待リカナリオン疾患（LD）を再考し、Svedが広く使用している公式の代わりに、より数学的に厳密なマルコフ連鎖に基づく再帰式を提案する。著者らは、このアプローチが有効集団サイズ（$N_e$）の推定をより正確にすると示し、再帰式の誤差が、特にHapMapデータ解析において、最小アレル頻度の分布に応じて$N_e$推定値に最大30％のばらつきを引き起こす可能性があることを明らかにする。

ABSTRACT

The expected level of linkage disequilibrium (LD) in a finite ideal population at equilibrium is of relevance for many applications in population and quantitative genetics. Several recursion formulae have been proposed during the last decades, whose derivations mostly contain heuristic parts and therefore remain mathematically questionable. We propose a more justifiable approach, including an alternative recursion formula for the expected LD. Since the exact formula depends on the distribution of allele frequencies in a very complicated manner, we suggest an approximate solution and analyze its validity extensively in a simulation study. Compared to the widely used formula of Sved, the proposed formula performs better for all parameter constellations considered. We then analyze the expected LD at equilibrium using the theory on discrete-time Markov chains based on the linear recursion formula, with equilibrium being defined as the steady-state of the chain, which finally leads to a formula for the effective population size N_e. An additional analysis considers the effect of non-exactness of a recursion formula on the steady-state, demonstrating that the resulting error in expected LD can be substantial. In an application to the HapMap data of two human populations we illustrate the dependency of the N_e-estimate on the distribution of minor allele frequencies (MAFs), showing that the estimated N_e can vary by up to 30% when a uniform instead of a skewed distribution of MAFs is taken as a basis to select SNPs for the analyses. Our analyses provide new insights into the mathematical complexity of the problem studied.

研究の動機と目的

• 有限集団における期待リカナリオン疾患（$\mathbb{E}(r^2)$）の既存の導出における数学的欠陥を是正すること。
• 離散時間マルコフ連鎖を用いて、より妥当性の高い数学的根拠に基づく期待LDの再帰式を構築すること。
• 再帰式の不正確さが定常状態のLDおよび$N_e$推定に与える影響を定量化すること。
• 実際のゲノムデータ（例：HapMap）において、最小アレル頻度（MAF）の分布が$N_e$推定に与える影響を分析すること。
• LDパターンから有効集団サイズ（$N_e$）をより正確かつ理論的根拠に基づいて推定するための方法を提供すること。

提案手法

• 離散時間マルコフ連鎖モデルを用いて、1番目の位座で相同性が成立している条件下での2番目の位座における相同性確率の線形再帰式を定式化する。
• マルコフ連鎖の定常分布$\boldsymbol{\pi}^*$を導出し、期待LDの平衡状態を正確に計算する。これにより、従来のヒューリスティックな仮定の代わりに、厳密な確率論を適用する。
• 真の遷移ダイナミクスからのずれを定量化するための誤差項$\boldsymbol{\varepsilon}$を導入し、$\mathbb{E}(r^2)$に与える影響を評価する。
• 異なる$N$および$c$を用いたシミュレーションスタディを通じて、新規再帰式とSvedの公式の性能を比較評価する。
• HapMapデータにモデルを適用し、$N_e$推定値が最小アレル頻度（MAF）スペクトルにどのように依存するかを分析する。
• 再帰式の不正確さに対する$N_e$推定値の感度を評価するため、相対誤差指標$\left|\frac{\boldsymbol{\pi}^{*}\boldsymbol{\varepsilon}}{b}\right|$を用いる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 従来のヒューリスティックな手法よりも、数学的により厳密に有限集団における期待リカナリオン疾患を導出する方法は何か？
• RQ2 再帰式の不正確さが定常状態の期待LDおよびそれに続く$N_e$推定値に与える影響は何か？
• RQ3 最小アレル頻度（MAF）の分布が、LDデータからの有効集団サイズ（$N_e$）の推定にどのように影響するか？
• RQ4 さまざまなパrameter設定において、提案されたマルコフ連鎖に基づく再帰式は、Svedの公式に比べてどの程度正確に性能を発揮するか？
• RQ5 理論的枠組みは、HapMapのような実世界のゲノムデータに適用可能であり、$N_e$推定に生じるバイアスを明らかにできるか？

主な発見

• シミュレーションスタディにおいて、すべてのテストパラメータ（$N = 4, 8, 16$、$c = 0.001$から$0.3$）において、提案された再帰式はSvedの公式を上回る性能を示した。
• 再帰式の不正確さに起因する期待LDの相対誤差は顕著であり、$\left|\frac{\boldsymbol{\pi}^{*}\boldsymbol{\varepsilon}}{b}\right|$はモデルの信頼性を評価するための重要な診断指標である。
• HapMapデータでは、SNP選択に均一な分布か偏った分布を仮定するかによって、$N_e$推定値に最大30％の差が生じる。
• マルコフ連鎖の定常分布$\boldsymbol{\pi}^*$を用いることで、平衡状態における期待LDを正確に計算可能となり、従来の導出におけるヒューリスティックな仮定を置き換えることができる。
• 解析により、Svedの公式は広く使用されているが、特に再帰式の導出および$Q_T = \mathbb{E}(r_T^2)$という等式の導出において数学的に疑わしい根拠に基づいていることが確認された。
• 本研究は、SNP選択におけるMAF分布の選択が$N_e$推定に顕著に影響することを明らかにし、集団遺伝学的推定における主要なバイアス要因であることを示唆している。