[論文レビュー] Time-to-Event Model-Assisted Designs to Accelerate Phase I Clinical Trials

Ruitao Lin, Ying Yuan|arXiv (Cornell University)|Jul 23, 2018

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 25被引用数 4

ひとこと要約

本稿では、迅速な被験者登録や遅延性毒性の下で意思決定を簡素化するために、事前に剂量上昇／低下ルールを表形式で整理するモデル支援型の第1相臨床試験デザイン、TITE-keyboardを提案する。pendingな毒性データを処理するための新規尤度近似を用いることで、TITE-CRMのような複雑なモデルベース手法と同等の性能を達成しつつ、既存の代替手法よりもはるかに実装が容易である。

ABSTRACT

Two useful strategies to speed up drug development are to increase the patient accrual rate and use novel adaptive designs. Unfortunately, these two strategies often conflict when the evaluation of the outcome cannot keep pace with the patient accrual rate and thus the interim data cannot be observed in time to make adaptive decisions. A similar logistic difficulty arises when the outcome is of late onset. Based on a novel formulation and approximation of the likelihood of the observed data, we propose a general methodology for model-assisted designs to handle toxicity data that are pending due to fast accrual or late-onset toxicity, and facilitate seamless decision making in phase I dose-finding trials. The dose escalation/de-escalation rules of the proposed time-to-event model-assisted designs can be tabulated before the trial begins, which greatly simplifies trial conduct in practice compared to that under existing methods. We show that the proposed designs have desirable finite and large-sample properties and yield performance that is superior to that of more complicated model-based designs. We provide user-friendly software for implementing the designs.

研究の動機と目的

• 第1相試験における遅延性毒性評価と迅速な被験者登録の課題に取り組み、リアルタイムでの適応的意思決定を妨げる要因を解消すること。
• アルゴリズムベースの手法のシンプルさを維持しながら、複雑なモデルベース手法と同等の性能を発揮するモデル支援型デザインを開発すること。
• 繰り返しモデル適合を必要としない、透明性のある事前テーブル化された用量探索ルールを可能にすること。
• 実装負荷を軽減することで、高度なデザインの実用的採用を促進し、統計的効率性を損なわないこと。

提案手法

• 未解決の毒性データを処理するための新規尤度近似を提案し、不完全なフォローアップデータを意思決定ルールにスムーズに統合可能にする。
• 時間間隔連続再評価法（TITE-CRM）フレームワークを改変し、事前にテーブル化された用量割り当て意思決定を可能にする。
• 観察済みおよび未解決の毒性結果に基づく簡素化された表形式意思決定ルールを用い、リアルタイムでのモデル適合を排除する。
• 毒性発現タイミングに関する事前情報は重み付けスキーム（例：一様または区分的一様）を用いて統合し、耐性を高める。
• 十分なフォローアップデータが得られない限り、用量上昇を防止する保守的ルールを採用し、安全性を強化する。
• 単調性、一貫性、整合性といった理論的性質を導出することで、論理的かつ統計的に妥当な用量進行を保証する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 高パフォーマンスを維持しながら、臨床的利用に適したシンプルで透明性のあるモデル支援型デザインを開発できるか？
• RQ2 迅速な被験者登録や遅延性毒性イベントに起因する未解決の毒性データを、複雑なリアルタイム計算を要せずどのように処理できるか？
• RQ3 尤度近似に基づく表形式意思決定ルールは、R6のような既存のアルゴリズムベースのデザインよりも、正確性と安全性の面で優れているか？
• RQ4 毒性発現パターン、コhortサイズ、登録速度の変動に対して、提案手法はどの程度耐性を示すか？

主な発見

• TITE-keyboardデザインは、より複雑なTITE-CRMと同等の運用特性を達成しており、実装の容易さが顕著に優れている。
• シミュレーション結果から、TITE-keyboardは最大耐性用量の特定における正確性および被験者割り当ての安全性の両面でR6デザインを上回ることが示された。
• 毒性発現パターン、コhortサイズ、登録速度が異なる12の多様なシミュレーション設定において、TITE-keyboardは安定した性能を示した。
• TITE-keyboardは、TITE-mTPIデザインよりも被験者への過剰投与リスクおよび劣悪な割り当てリスクが低く、実用的利用に適している。
• TITE-keyboardの性能は、未解決の毒性データに対する重み付けスキームの選択にほとんど依存しないため、実用的な耐性が向上している。