[論文レビュー] Tissue fibrosis: a principal proof for the central role of Misrepair in aging

Jicun Wang-Michelitsch, Thomas M. Michelitsch|arXiv (Cornell University)|May 6, 2015

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ひとこと要約

本論文は、線維化が老化における『誤修復』の中心的役割を示す主要な生物学的証拠であると主張している。コラーゲンベースの修復機構は、組織損傷を修復することを目的としているが、本質的に欠陥を含んでおり、その蓄積が線維化、臓器の硬直化、機能低下を引き起こす。著者らは、誤修復の避けがたい性質と自己加速的性質が線維化によって明確に示され、誤修復蓄積老化理論に強い証拠を提供している。

ABSTRACT

Tissue fibrosis is the phenomenon that a tissue has progressive deposition of collagen fibers with age. Tissue fibrosis is associated with aging of most of our organs, and it is the main pathology in arteriosclerosis, chronic bronchitis/emphysema, and benign prostatic hyperplasia. The causes and characteristics of fibrosis are analyzed with Misrepair mechanism, a mechanism proposed in Misrepair-accumulation aging theory. Tissue fibrosis is known to be a result of repairs of tissue by collagen fibers. A repair with collagen fibers is a manner of "Misrepair". The collagen fibers are used for replacing dead cells or disrupted extracellular matrixes (ECMs) including elastic fibers, myofibers, and basement membrane. The progressive tissue fibrosis with age manifests the essential role of Misrepair in aging, because it reveals three facts: A. a process of Misrepair exists; B. Misrepairs are unavoidable; and C. Misrepairs accumulate. As a result of accumulation of Misrepairs of tissue with collagen fibers, tissue fibrosis is focalized and self-accelerating, appearing as growing of spots of hyaline degeneration. Fibrosis results in stiffness or atrophy of an organ and progressive failure of the organ. In arteriosclerosis, the deposition of collagen fibers in arterial wall is for replacing disrupted elastic fibers or myofibers, however results in hardness of the wall. Wrinkle formation is part of skin fibrosis, and it may be a result of accumulation of collagen fibers of different lengths. Senile hair-loss and hair-whitening are probably consequence of dermal fibrosis. In conclusion, tissue fibrosis is a result of accumulation of Misrepairs of tissue with collagen fibers, and the phenomenon of fibrosis is a powerful proof for the central role of Misrepair in aging.

研究の動機と目的

• 誤修復メカニズムによって引き起こされる老化の中心的指標としての線維化を確立すること。
• 本質的に欠陥を含む繰り返しのコラーゲンベース修復によって生じる線維化を分析すること。
• 線維化が老化の3つの核心的特徴を明らかにすること：誤修復の存在、避けがたい性質、蓄積的性質。
• 動脈硬化、慢性肺疾患、良性前立腺過活動症などの主な加齢関連病態と線維化を結びつけること。
• 臨床的および病理学的線維化の証拠を通じて、誤修復蓄積老化理論を裏付けること。

提案手法

• 複数の臓器における線維化の病態生理学的分析。
• 誤修復蓄積老化理論を応用し、コラーゲン蓄積を欠陥を含む修復の一形態として説明すること。
• 線維化を局所的かつ自己加速的プロセスとして、ハイアリン変性として現れる様態として検討すること。
• 正常な組織修復と、コラーゲン繊維による置換を伴う病理的誤修復を比較すること。
• 臨床的および組織所見データを用いて、線維化と加齢に伴う臓器機能障害の相関を示すこと。
• 動脈硬化、肺気腫、良性前立腺過活動症、皮膚の老化から得られた知見を統合し、理論を支持すること。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 組織線維化は、老化における誤修復の中心的役割をどのように証明するか？
• RQ2 なぜ誤修復は老化組織において避けられず、蓄積的であるのか？
• RQ3 コラーゲン蓄積と進行性の臓器硬直化・機能障害との間のメカニズム的関連は何か？
• RQ4 動脈硬化や慢性気管支炎のような状態は、なぜ誤修復駆動型老化をどのように例証するか？
• RQ5 皮膚線維化は、加齢に伴う皮膚のしわや脱毛にどのように関与するか？

主な発見

• 組織線維化は、損傷した細胞および細胞外マトリックス成分をコラーゲンベースの誤修復で置換する反復的プロセスの直接的結果である。
• 線維化は局所的かつ自己加速的であり、蓄積的誤修復に起因するハイアリン変性の病変として進行する。
• この現象は、誤修復が存在すること、避けがたいこと、時間とともに蓄積されることを確認する。
• 動脈硬化では、破壊された弾性線維および筋線維がコラーゲンの蓄積によって置換され、動脈硬化化とコンプライアンスの喪失を引き起こす。
• しわや老人性脱毛は、蓄積したコラーゲンによる誤修復に起因する皮膚線維化の結果である可能性が高い。
• 肺気腫や良性前立腺過活動症といった慢性疾患は、持続的な誤修復メカニズムに駆動される線維化と関連している。