[論文レビュー] Title: Reduction of Alzheimer's disease beta-amyloid pathology in the absence of gut microbiota

Taoufiq Harach, Nittaya Marungruang+8 more|arXiv (Cornell University)|Sep 8, 2015

Gut microbiota and healthBiochemistry, Genetics and Molecular Biology参考文献 21被引用数 21

ひとこと要約

本研究では、腸内微生物叢を有する通常の状態のアルツハイマー病（AD）マウスと比較して、無菌状態のADマウスが著しく減少したβアミロイド（Ab）病理を示すことを示した。無菌ADマウスモデルと便内微生物叢移植（FMT）を用いて、ADマウス由来の微生物叢は、健康な野生株マウス由来の微生物叢とは異なり、脳内のAbプラーク蓄積を顕著に増加させることを発見した。これは、腸内微生物叢がアミロイド負荷の微生物的調節によってAD病理を促進している可能性を示唆している。

ABSTRACT

Alzheimer's disease is the most common form of dementia in the western world, however there is no cure available for this devastating neurodegenerative disorder. Despite clinical and experimental evidence implicating the intestinal microbiota in a number of brain disorders, its impact on Alzheimer's disease is not known. We generated a germ-free mouse model of Alzheimer's disease and discovered a drastic reduction of cerebral Ab amyloid pathology when compared to control Alzheimer's disease animals with intestinal microbiota. Sequencing bacterial 16S rRNA from fecal samples revealed a remarkable shift in the gut microbiota of conventionally-raised Alzheimer's disease mice as compared to healthy, wild-type mice. Colonization of germ-free Alzheimer mice with harvested microbiota from conventionally-raised Alzheimer mice dramatically increased cerebral Ab pathology. In contrast, colonization with microbiota from control wild-type mice was ineffective in increasing cerebral Ab levels. Our results indicate a microbial involvement in the development of Alzheimer's disease pathology, and suggest that microbiota may contribute to the development of neurodegenerative diseases.

研究の動機と目的

• 腸内微生物叢がアルツハイマー病（AD）病理の発症に果たす役割を調査すること。
• 腸内微生物叢の欠如がADマウスモデルにおけるアミロイドβ（Ab）プラーク蓄積の進行に与える影響を特定すること。
• ADマウス由来および健康な野生株マウス由来の微生物叢の移植が脳内Ab病理に与える影響を評価すること。
• 腸内微生物集団がADにおける神経炎症または神経変性過程に寄与するかどうかを検討すること。

提案手法

• 腸内微生物叢を有さないアルツハイマー病マウスモデルの作成により、内因性の腸内微生物叢を排除する。
• 無菌ADマウスと腸内微生物叢が健全な通常の状態のADマウスとの間で、脳内βアミロイド（Ab）病理を比較する。
• ADマウスおよび野生株マウスの便標本を用いた16S rRNAシーケンシングにより、腸内微生物の構成をプロファイリングする。
• 通常の状態のADマウスから得た便内微生物叢を無菌ADマウスに移植し、病理的影響を評価する。
• 健康な野生株マウス由来の微生物叢を無菌ADマウスに移植し、微生物叢効果の特異性を検証するためのネガティブコントロールとする。
• ヒストロロジカルまたは免疫ヒストケミカル法を用いて、脳内のAbプラーク蓄積を定量的評価する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 腸内微生物叢が欠如していると、アルツハイマー病マウスモデルにおけるβアミロイドプラーク蓄積が減少するか？
• RQ2 アルツハイマー病マウスと健康な野生株マウスとの間で、腸内微生物叢の構成にどのような差があるか？
• RQ3 ADマウス由来の便内微生物叢を無菌ADマウスに移植することで、脳内Ab病理が回復または増加するか？
• RQ4 健康な野生株マウス由来の微生物叢が、無菌ADマウスにAb病理を誘発するか？
• RQ5 腸内微生物叢がマウスにおいてアルツハイマー病病理の進行をどの程度調節するか？

主な発見

• 無菌状態のアルツハイマー病マウスは、腸内微生物叢が健全な通常の状態のADマウスと比較して、脳内βアミロイド（Ab）病理が著しく減少していた。
• 16S rRNAシーケンシングにより、通常の状態のADマウスは健康な野生株マウスと比較して、腸内微生物叢構成に顕著なシフトが認められた。
• 通常の状態のADマウス由来の便内微生物叢を無菌ADマウスに移植することで、脳内Ab病理が著しく増加した。
• 健康な野生株マウス由来の微生物叢を無菌ADマウスに移植しても、脳内Abレベルは上昇しなかった。
• これらの結果は、ADに影響を受けるマウス由来の特定の微生物集団がAbプラーク蓄積を促進するが、健康なマウス由来の微生物集団は促進しないことを示唆している。
• これらの発見は、腸内微生物叢がアルツハイマー病病理、特にアミロイド負荷の発症に因果関係を有することを示唆している。