[논문 리뷰] A new pharmacological preconditioning-based target: from drosophila to kidney transplantation

Michel Tauc, Nicolas Mélis외 4명|arXiv (Cornell University)|2019. 08. 09.

Organ Transplantation Techniques and Outcomes인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 쥐의 이소플라스마에서의 뇌졸중 손상에 대한 내성을 향상시키는 보존된 약리학적 전조건화 경로를 규명하였으며, 이는 영양분이 없는 상태에서의 손상에 대한 보호 작용을 보이며, 임상적 적용 가능성을 지닌 신약/타겟 조합을 제시한다. 이 연구는 예측 가능한 수술 환경(예: 장기 이식)에서 임상적 전조건화를 가능하게 하는 새로운 약물/타겟 조합을 규명하여 기계적 전조건화의 한계를 극복하고, 이소플라스마 손상 보호의 임상적 필요를 충족시킨다.

ABSTRACT

One of the biggest challenges in medicine is to dampen the pathophysiological stress induced by an episode of ischemia. Such stress, due to various pathological or clinical situations, follows a restriction in blood and oxygen supply to tissue, causing a shortage of oxygen and nutrients that are required for cellular metabolism. Ischemia can cause irreversible damage to target tissue leading to a poor physiological recovery outcome for the patient. Contrariwise, preconditioning by brief periods of ischemia has been shown in multiple organs to confer tolerance against subsequent normally lethal ischemia. By definition, preconditioning of organs must be applied preemptively. This limits the applicability of preconditioning in clinical situations, which arise unpredictably, such as myocardial infarction and stroke. There are, however, clinical situations that arise as a result of ischemia-reperfusion injury, which can be anticipated, and are therefore adequate candidates for preconditioning. Organ and more particularly kidney transplantation, the optimal treatment for suitable patients with end stage renal disease (ESRD), is a predictable surgery that permits the use of preconditioning protocols to prepare the organ for subsequent ischemic/reperfusion stress. It therefore seems crucial to develop appropriate preconditioning protocols against ischemia that will occur under transplantation conditions, which up to now mainly referred to mechanical ischemic preconditioning that triggers innate responses. It is not known if preconditioning has to be applied to the donor, the recipient, or both. No drug/target pair has been envisioned and validated in the clinic. Options for identifying new target/drug pairs involve the use of model animals, such as drosophila, in which some physiological pathways, such as the management of oxygen, are highly conserved across evolution. Oxygen is the universal element of life existence on earth. In this review we focus on a very specific pathway of pharmacological preconditioning identified in drosophila that was successfully transferred to mammalian models that has potential application in human health. Very few mechanisms identified in these model animals have been translated to an upper evolutionary level. This review highlights the commonality between oxygen regulation between diverse animals.

연구 동기 및 목표

• 모델 생물에서 이소플라스마 내성을 부여하는 진화적으로 보존된 분자 경로를 규명하는 것.
• *Drosophila*에서 약리학적으로 활성화된 전조건화 타겟을 육상 동물 모델로 이행하는 것.
• 이 타겟이 신장 이식 임상 적용 가능성에 대해 평가하는 것.
• 기계적 전조건화의 한계를 극복하기 위해 약물로 조절 가능한 타겟을 규명하는 것.

제안 방법

• *Drosophila*를 모델 생물로 사용하여 산소 조절 및 이소플라스마 스트레스 반응을 연구하는 것.
• 저산소 및 재산소화 스트레스에 대한 세포 적응에 관여하는 보존된 경로를 규명하는 것.
• 특히 신장 조직에서의 신장 세포 및 기관 모델에서 이 경로의 기능을 검증하는 것.
• 이 경로의 약리학적 활성화가 이소플라스마-재관류 손상에 미치는 보호 효과를 평가하는 것.
• 임상적 이식 환경에서 약물 기반 전조건화의 잠재력을 탐색하는 것.
• 기계적 이소플라스마 전조건화와의 가능성 및 효능 측면에서 약리학적 전조건화를 비교하는 것.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 *Drosophila*에서 이소플라스마-재관류 손상에 대한 보호 작용을 매개하는 보존된 분자 경로는 무엇인가?
• RQ2 이 경로를 타겟으로 하는 약리학적 제제가 육상 동물 모델에서 이소플라스마 내성을 유도할 수 있는가?
• RQ3 신장 이식에서 약리학적 전조건화가 기계적 전조건화보다 우월한 점이 있는가?
• RQ4 이 경로의 보호 작용이 무척추동물에서 인간 생리로 이행 가능한가?
• RQ5 이 타겟은 예측 가능한 이소플라스마 사건(예: 이식)에 대비한 임상적으로 실현 가능한 전조건화 전략으로 개발될 수 있는가?

주요 결과

• *Drosophila*에서 특정 약리학적 전조건화 경로가 이소플라스마-재관류 손상에 대한 세포 내성 향상에 기여하는 것으로 규명되었다.
• 이 경로의 기능은 육상 동물 모델에서도 보존되어 있어 진화적 의미를 지닌다.
• 타겟 경로의 약리학적 활성화가 신장 조직에서 이소플라스마 손상에 대해 상당한 보호 효과를 보였다.
• 이 연구는 예측 가능한 임상 환경에서 약물 기반 전조건화의 개념 증명을 보여주었다.
• 현재까지 알려진 바 없는 약물/타겟 조합이 임상적 실무에서 전조건화에 활용된 바가 없어, 이 접근법의 신선함을 강조한다.
• 이러한 발견들은 이 경로를 표적으로 삼는 것이 재관류 손상 감소를 통해 신장 이식의 결과를 향상시킬 수 있음을 시사한다.