[논문 리뷰] Accurate reduction of a model of circadian rhythms by delayed quasi steady state assumptions

Tomáš Vejchodský|Czech digital mathematics library|2013. 12. 10.

Nonlinear Dynamics and Pattern Formation참고 문헌 8인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 생체時鐘 리듬 시스템에서 축약 모델의 정량적 정확도를 향상시키기 위해 지연된 준정적상태가정(QSSA) 방법을 제안한다. 수치 적분을 통해 빠르게 반응하는 종의 명시적 시간 지연를 유도함으로써, 9변수 미분방정식계를 두 개의 지연미분방정식(DDE)으로 축약한다. 이로 인해 주기의 상대오차는 1–2%로, 진폭의 상대오차는 19–22%로 줄어들며, 표준 QSSA가 30% 이상의 주기 오차를 야기하는 것과 비교해 유의미하게 향상된다.

ABSTRACT

Quasi steady state assumptions are often used to simplify complex systems of ordinary differential equations in modelling of biochemical processes. The simplified system is designed to have the same qualitative properties as the original system and to have a small number of variables. This enables to use the stability and bifurcation analysis to reveal a deeper structure in the dynamics of the original system. This contribution shows that introducing delays to quasi steady state assumptions yields a simplified system that accurately agrees with the original system not only qualitatively but also quantitatively. We derive the proper size of the delays for a particular model of circadian rhythms and present numerical results showing the accuracy of this approach.

연구 동기 및 목표

• 표준 준정적상태가정(QSSA)이 생물화학 모델, 특히 생체시계 리듬 시스템에서 정량적 정확도가 떨어지는 문제를 해결하기 위해.
• 모델 축소 과정에서 원래 시스템의 정성적 및 정량적 동역학을 유지할 수 있는 방법을 개발하기 위해.
• 수치 적분을 통해 생물화학 네트워크 내 빠른 종에 대한 명시적, 상태에 의존하는 시간 지연를 유도하기 위해.
• 복잡한 상태에 의존하는 지연을 정확도를 크게 떨어뜨리지 않고도 간단한 일정한 지연으로 단순화하기 위해.
• 원래 시스템과의 수치적 비교를 통해 주기 및 진폭 오차를 검증하기 위해.

제안 방법

• 빠르게 반응하는 종(예: 유전자 상태, 단백질 복합체 등)에 대한 시간 지연를 빠른 동역학의 수치 적분을 통해 유도한다.
• 원래의 9-ODE 생체시계 모델에 지연된 QSSA를 적용하여 두 개의 지연미분방정식(DDE)로 구성된 축약 시스템을 구성한다.
• 보존 법칙(예: 총 유전자 농도)을 사용하여 빠른 변수를 제거하고 시스템을 단순화한다.
• 평균 또는 주요 동역학 기반으로 복잡한 상태에 의존하는 지연을 더 단순한 일정한 지연으로 근사한다.
• 고정밀 수치 해를 확보하기 위해 작은 시간 간격(10⁻³시간)을 사용한 암시적 오일러 방법을 DDE 시스템에 적용한다.
• 상대적 주기 오차 및 상대적 L² 오차를 사용하여 해를 비교하며, 시간 편향을 제거하기 위해 단계와 진폭을 정렬한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 지연된 준정적상태가정이 정성적 유사성 이상의 정량적 정확도를 향상시킬 수 있는가?
• RQ2 생체시계 리듬 모델에서 빠른 동역학을 가장 잘 근사하는 명시적 시간 지연식은 무엇인가?
• RQ3 정확도를 크게 떨어뜨리지 않고 복잡한 상태에 의존하는 지연을 어떻게 일정한 지연으로 단순화할 수 있는가?
• RQ4 표준 QSSA에 비해 지연된 QSSA가 주기 및 진폭 오차를 얼마나 줄이는가?
• RQ5 이 방법은 빠른 종과 느린 종이 존재하는 다른 생물화학 네트워크로 일반화될 수 있는가?

주요 결과

• 표준 QSSA는 주기 상대오차가 29.8%이며, 상대적 L² 오차는 92.7%로, 정량적 일치도가 매우 낮음을 시사한다.
• 제안된 지연된 QSSA를 사용할 경우 유도된 상태에 의존하는 지연를 적용하면 주기 상대오차가 단 1.65%로 감소한다.
• 단순화된 일정한 지연를 사용할 경우 주기 상대오차는 1.02%로 감소하고, 상대적 L² 오차는 19.0%로 하락한다.
• 가장 복잡한 상태에 의존하는 지연를 일정한 지연(τₐ** = τₘₐ)으로 대체하면 주기 오차는 2.28%로 증가하지만, 정확도에 미치는 영향은 미미하다.
• 진폭 오차는 표준 QSSA의 약 100%에서 지연된 방법을 통해 약 20%로 감소한다.
• 이 방법은 빠른 유전자 또는 단백질 동역학을 포함한 다른 생물화학 네트워크로 일반화 가능하며, ODE 모델과 DDE 모델 간의 다리를 놓는 데 기여한다.