[논문 리뷰] Cancer Metastasis: Collective Invasion in Heterogeneous Multicellular Systems

Adrien Hallou, Joel Jennings외 1명|arXiv (Cornell University)|2014. 12. 31.

Nanoplatforms for cancer theranostics인용 수 3

한 줄 요약

이 연구는 세포자기운동성의 이질성을 고려한 in silico 모델링을 통해 다세포 종양 구상에서의 집단적 침습 메커니즘을 규명한다. 기계적 상호작용과 세포 이동성의 다양성이 평균 기계적 성질보다 침입 형태와 효율성에 더 큰 영향을 미친다는 점을 입증하며, 매우 소수의 고운동성 세포조차도 in vitro 및 in vivo 관찰과 일치하는 집단적 침입 패tern을 유도하고 유지할 수 있음을 보여준다.

ABSTRACT

Heterogeneity within tumour cell populations is associated with an increase in malignancy and appears to play an important role during cancer metastasis. Using in silico experiments, we study the interplay between collective behaviours and cell motility heterogeneities in a model system. Working with tumour spheroids that contain two non-proliferating cell populations of different motile properties, we explore the conditions required for maximal invasion into surrounding tissues. We show emerging spatial patterns of cellular organisation and invasion which are consistent with in vitro and in vivo observations. This demonstrates that mechanical interactions at the cellular level are sufficient to account for many of the observed morphologies of invasion and that heterogeneity in cell motility can be more important than average mechanical properties in controlling the fate of large cell populations.

연구 동기 및 목표

• 종양 세포 집단의 표현형 이질성이 집단적 침입 역학에 미치는 영향를 이해하는 것.
• 평균 기계적 성질이 아니라 세포 이동성의 다양성이 침입 형태와 효율성을 지배하는지 규명하는 것.
• 활성 이동성을 가진 2차원 Cellular Potts 프레임워크를 사용하여 이질적 다세포 시스템에서의 집단적 침입을 모델링하고 시뮬레이션하는 것.
• 기계적 및 이동성 매개변수를 통제한 조건에서 균질성과 이질성의 종양 구상 간 침입 결과를 비교하는 것.
• 이질적 다세포 시스템에서 최소한의 고운동성 세포 집단이 최대 침입을 유도할 수 있는 조건을 특정하는 것.

제안 방법

• 2차원 Cellular Potts 모델을 사용하여 두 가지 다른 이동성 수준을 가진 비증식 세포 집단으로 구성된 종양 구상을 시뮬레이션한다.
• 세포의 이동성은 자기 추진력 항으로 모델링되며, 이동성 크기 μi는 개별 세포의 활동성을 정의한다.
• 세포 간 부착력과 코어티컬 긴장은 단일 표면 에너지 매개변수 J로 기술된다.
• 체적은 목표 값 V0로 유지되며, 부피 모odulus κ를 통해 제약된다.
• 침입은 침입 길이 Λb의 시간에 따른 기울기를 측정하여 정량화되며, Γb는 침입 속도를 나타낸다.
• 증식을 배제하기 위해 짧은 시간 스케일에서 시뮬레이션을 수행하여 기계적 및 이동성 기반 역학에 집중한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 세포 이동성의 이질성이 다세포 종양 구상에서 집단적 침입을 유도하고 유지하는 데 어떤 역할을 하는가?
• RQ2 다른 이동성 수준을 가진 세포 간 기계적 상호작용이 침입의 공간적 패턴을 어떻게 생성하는가?
• RQ3 세포-세포 기계적 상호작용과 이동성의 차이만으로도 잠재적 집단적 침입 형태가 유도될 수 있는가? (세포 내 신호 전달 경로 없이도 가능한가?)
• RQ4 이질적 집단에서 최소한의 고운동성 세포 비율은 얼마나 되어야 최대 침입을 유도할 수 있는가?
• RQ5 침입 속도 Γb는 균질성 및 이질성 시스템 모두에서 이동성 매개변수 μb에 어떻게 의존하는가?

주요 결과

• 소수의 고운동성 세포를 포함한 이질적 종양 구상은 균질한 집단보다 침입 속도가著로 향상됨을 보여줌.
• 침입 속도 Γb는 μb에 비례하여 증가하며, 이동성의 이질성이 도입된 경우, 조밀한 고운동성 세포 비율조차도 최대 침입을 달성함.
• 기계적 상호작용과 이동성의 차이에서 자연스럽게 발생하는 집단적 침입의 공간적 패턴(예: 줄무늬, 덩어리)은 in vitro 및 in vivo 관찰과 일치함.
• 연구 결과, 대규모 세포 집단의 침입 운명을 결정하는 데 이동성의 이질성이 평균 기계적 성질보다 더 중요함을 입증함.
• 침입 길이 Λb는 μb에 대해 비선형적으로 증가하며, 기울기 Γb는 중간 수준의 이동성에서 최대에 도달함으로써 최적의 침입 창을 시사함.
• 복잡한 세포 내 신호 전달 경로가 필요 없이도 모델이 실험적으로 관찰된 집단적 침입 형태를 성공적으로 재현함.