[논문 리뷰] CRNs Exposed: Systematic Exploration of Chemical Reaction Networks

Marko Vasić, David Soloveichik외 1명|arXiv (Cornell University)|2019. 12. 12.

DNA and Biological Computing참고 문헌 54인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 사용자가 정의한 구조적 및 기능적 제약 조건을 갖춘 소규모 화학 반응 네트워크(CRN)를 탐색하고 열거하기 위해 Alloy를 사용하는 체계적인 프레임워크를 제시한다. CRN을 일阶논리 명세로 모델링함으로써, 반응 속도에 영향을 받지 않는 방식으로 최소 CRN을 체계적으로 탐색할 수 있으며, 이는 스토이키오메트리에 의해 반응 속도에 영향을 받지 않는 방식으로 강건성을 확보한다.

ABSTRACT

Formal methods have enabled breakthroughs in many fields, such as in hardware verification, machine learning and biological systems. The key object of interest in systems biology, synthetic biology, and molecular programming is chemical reaction networks (CRNs) which formalizes coupled chemical reactions in a well-mixed solution. CRNs are pivotal for our understanding of biological regulatory and metabolic networks, as well as for programming engineered molecular behavior. Although it is clear that small CRNs are capable of complex dynamics and computational behavior, it remains difficult to explore the space of CRNs in search for desired functionality. We use Alloy, a tool for expressing structural constraints and behavior in software systems, to enumerate CRNs with declaratively specified properties. We show how this framework can enumerate CRNs with a variety of structural constraints including biologically motivated catalytic networks and metabolic networks, and seesaw networks motivated by DNA nanotechnology. We also use the framework to explore analog function computation in rate-independent CRNs. By computing the desired output value with stoichiometry rather than with reaction rates (in the sense that $X o Y+Y$ computes multiplication by $2$), such CRNs are completely robust to the choice of reaction rates or rate law. We find the smallest CRNs computing the max, minmax, abs and ReLU (rectified linear unit) functions in a natural subclass of rate-independent CRNs where rate-independence follows from structural network properties.

연구 동기 및 목표

• 원하는 구조적 및 기능적 특성을 갖춘 소규모 화학 반응 네트워크(CRN)를 탐색하기 위한 확장 가능하고 체계적인 방법을 개발하기 위해.
• 특정 아날로그 함수(예: max, minmax, abs, ReLU)를 반응 속도에 영향을 받지 않는 방식으로 계산하는 최소 CRN을 발견할 수 있도록 하기 위해.
• 촉매, 대사, 시즈와 네트워크와 같은 생물학적 및 합성적으로 관련성이 있는 CRN 유형을 형식적 논리 프레임워크 내에서 모델링하기 위해.
• 반응 속도에 영향을 받지 않는 성질이 반응 속도 상수에 의존하는 것이 아니라 네트워크의 구조적 특성에 의해 유도될 수 있음을 보여주기 위해.
• 사용자가 정의한 제약 조건과 기능 명세를 지원하는 일반 목적의 확장 가능한 CRN 탐색 프레임워크를 제공하기 위해.

제안 방법

• 일阶논리에 기반한 전이 폐쇄를 갖춘 형식 명세 언어인 Alloy를 사용하여 CRN의 구조와 행동을 모델링한다.
• 종류, 반응, 그리고 원하는 기능적 행동을 특정하는 선언적 제약 조건으로 CRN을 인코딩한다.
• SAT 솔버를 통한 범위 제한 분석을 적용하여 주어진 크기 및 구조적 제약 조건 내에서 CRN을 체계적으로 열거한다.
• 촉매 작용, 이분할 대사, 시즈와 모티프 등의 구조적 제약 조건을 도입하여 생물학적 및 합성적으로 관련성이 있는 네트워크를 모델링한다.
• 스토이키오메트리 계산(예: X → Y + Y는 2배 곱하기를 구현)을 활용하여 반응 속도에 영향을 받지 않는 성질을 달성한다.
• 기본적으로 계산된 출력이 목표 함수와 일치하는지 확인하기 위해 외부 도구(예: Mathematica)를 사용하여 기능적 정확성을 검증한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 반응 속도에 영향을 받지 않는 방식으로 max 함수를 계산하는 가장 작은 CRN은 무엇인가?
• RQ2 반응 속도에 영향을 받지 않는 아날로그 계산은 반응 속도 제어가 아니라 네트워크의 구조적 설계를 통해 달성될 수 있는가?
• RQ3 촉매, 대사, 시즈와 네트워크와 같은 생물학적으로 관련성이 있는 CRN 모티프는 어떻게 체계적으로 열거하고 분석할 수 있는가?
• RQ4 구조적 반응 속도에 영향을 받지 않는 조건에서 ReLU, abs, minmax 함수를 계산하는 데 필요한 최소 CRN 아키텍처는 무엇인가?
• RQ5 Alloy와 같은 형식적 방법을 통해 사용자가 정의한 기능 목표를 갖춘 CRN 공간을 자동으로 체계적으로 탐색할 수 있는 정도는 어느 정도인가?

주요 결과

• max 함수를 계산하는 가장 작은 CRN는 4개의 종과 4개의 반응을 포함하며, 반응 속도에 영향을 받지 않는 성질은 구조적 특성에 의해 보장된다.
• ReLU 계산을 위한 가장 작은 CRN는 4개의 종과 4개의 반응을 사용하며, 반응 속도에 영향을 받지 않는 성질은 스토이키오메트리 설계에 의해 달성된다.
• abs 함수의 경우 최소 CRN는 5개의 종과 5개의 반응이 필요하며, 반응 속도에 영향을 받지 않는 성질은 네트워크의 구조에서 기인한다.
• minmax 함수를 계산하는 최소 CRN는 5개의 종과 5개의 반응을 사용하며, 이는 복잡한 아날로그 함수를 소규모이고 강건한 네트워크로도 구현할 수 있음을 보여준다.
• 2개의 도메인과 4개의 반응을 갖는 시즈와 네트워크는 유일하게 식별되었으며, 이는 구조적 제약 조건이 비정상적인 반응을 방지함을 보여준다.
• 이 프레임워크는 1개의 유일한 2도메인, 4반응 시즈와 CRN을 성공적으로 열거하였으며, 이는 구조적 일관성과 기능적 정확성을 확인한다.