[논문 리뷰] Cross-trait prediction accuracy of high-dimensional ridge-type estimators in genome-wide association studies

Bingxin Zhao, Hongtu Zhu|arXiv (Cornell University)|2019. 11. 22.

Genetic Associations and Epidemiology참고 문헌 95인용 수 6

한 줄 요약

이 논문은 풍부한 유전자 구조를 가진 고차원 유전체 연관 연구(GWAS)에서 릿지 유형 추정기, 특히 국소적 추정기와 최적의 선형 무एस추정(BLUP)의 예측 정확도를 조사한다. ω = p/n의 특징-표본 비율이 5를 초과할 경우, 모든 정규화 매개변수 λ에 대해 검증되지 않은 R²가 거의 최적화됨을 보여주며, 이는 고차원 환경에서 예측 정확도에 대한 λ 선택이 거의 중요하지 않음을 시사한다.

ABSTRACT

Marginal association summary statistics have attracted great attention in statistical genetics, mainly because the primary results of most genome-wide association studies (GWAS) are produced by marginal screening. In this paper, we study the prediction accuracy of marginal estimator in dense (or sparsity free) high-dimensional settings with $(n,p,m) o \infty$, $m/n o γ\in (0,\infty)$, and $p/n o ω\in (0,\infty)$. We consider a general correlation structure among the $p$ features and allow an unknown subset $m$ of them to be signals. As the marginal estimator can be viewed as a ridge estimator with regularization parameter $λ o \infty$, we further investigate a class of ridge-type estimators in a unifying framework, including the popular best linear unbiased prediction (BLUP) in genetics. We find that the influence of $λ$ on out-of-sample prediction accuracy heavily depends on $ω$. Though selecting an optimal $λ$ can be important when $p$ and $n$ are comparable, it turns out that the out-of-sample $R^2$ of ridge-type estimators becomes near-optimal for any $λ\in (0,\infty)$ as $ω$ increases. For example, when features are independent, the out-of-sample $R^2$ is always bounded by $1/ω$ from above and is largely invariant to $λ$ given large $ω$ (say, $ω>5$). We also find that in-sample $R^2$ has completely different patterns and depends much more on $λ$ than out-of-sample $R^2$. In practice, our analysis delivers useful messages for genome-wide polygenic risk prediction and computation-accuracy trade-off in dense high-dimensions. We numerically illustrate our results in simulation studies and a real data example.

연구 동기 및 목표

• 고차원 GWAS 환경에서 릿지 유형 추정기의 검증되지 않은 예측 정확도를 평가하기 위해 (n,p,m) → ∞ 조건을 고려한다.
• p와 n이 크고 유사할 때 정규화 매개변수 λ가 예측 성능에 미치는 영향을 이해한다.
• 예측 정확도 및 내측 적합도 측면에서 국소적 추정기(λ → ∞)를 릿지 및 BLUP 추정기와 비교한다.
• 특징-표본 비율 ω = p/n이 예측 정확도에 대한 λ 민감도를 결정하는 데 미치는 역할을 조사한다.
• 고차원 환경에서 요약 통계 자료를 활용한 다유전자 위험 점수 구축을 위한 이론적 및 실증적 지침을 제공한다.

제안 방법

• SNP 간 일반적인 공분산 구조 Σ를 가정하는 고차원 선형 모형을 설정하며, p개의 특징, m개의 신호, n개의 표본을 포함한다.
• 국소적 추정기를 λ → ∞인 릿지 추정기로 간주하고, BLUP를 포함한 통합된 릿지 유형 추정기의 클래스를 연구한다.
• n, p, m → ∞ 이면서 m/n → γ 및 p/n → ω 조건에서 검증되지 않은 R² 및 내측 R²의 점근적 표현을 유도한다.
• 랜덤 행렬 이론과 점근적 분석을 활용하여 예측 정확도가 ω 및 λ에 따라 어떻게 변화하는지 특성화한다.
• 이론적 결과를 검증하기 위해 시뮬레이션 연구와 실제 신경영상 GWAS 데이터셋(PING 코hort)을 활용한다.
• 독립적 및 블록 대각형 공분산 구조 하에서 국소적, 릿지, BLUP 추정기 간의 예측 성능을 비교한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 고차원 GWAS에서 릿지 유형 추정기의 검증되지 않은 예측 정확도는 정규화 매개변수 λ에 어떻게 의존하는가?
• RQ2 특징-표본 비율 ω = p/n은 λ에 대한 예측 정확도 민감도에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 국소적 추정기(λ → ∞)의 예측 정확도는 최적의 릿지 및 BLUP 추정기와 비교해 어떻게 되는가?
• RQ4 왜 고차원 설정에서 내측 R²는 검증되지 않은 R²보다 λ에 더 민감한가?
• RQ5 검증되지 않은 R²가 λ에 대해 불변이 되는 조건은 무엇이며, 다유전자 위험 점수 모델링에 어떤 함의를 갖는가?

주요 결과

• 특징-표본 비율 ω = p/n > 5일 경우, 진짜 신호 비율과 관계없이 릿지 유형 추정기의 검증되지 않은 R²는 거의 최적화되고 λ에 대해 불변이 된다.
• 독립적 특징의 경우, 검증되지 않은 R²는 1/ω로 상한선을 가질 수 있으며, ω가 증가함에 따라 이 상한선에 수렴한다.
• 국소적 추정기(λ → ∞)는 ω > 5일 경우 거의 최적의 검증되지 않은 R²를 달성하므로, 이러한 영역에서는 λ 선택이 불필요하다.
• 반면, 내측 R²는 λ에 매우 강하게 의존하며, 이는 내측과 검증되지 않은 성능 간의 근본적인 비대칭성을 드러낸다.
• 최적의 λ는 고차원 설정(큰 ω)에서는 예측에 있어 덜 중요하여 실무에서 계산 부담을 줄인다.
• 시뮬레이션과 PING 코hort에서의 실증 결과는 ω > 5일 경우 λ에 관계없이 예측 정확도가 안정화됨을 확인하며, 요약 통계 자료 기반 다유전자 위험 예측의 강건성을 지지한다.