[논문 리뷰] Gene-SGAN: a method for discovering disease subtypes with imaging and genetic signatures via multi-view weakly-supervised deep clustering

Zhijian Yang, Junhao Wen외 26명|PubMed|2023. 01. 25.

Bioinformatics and Genomic NetworksBiochemistry, Genetics and Molecular Biology인용 수 3

한 줄 요약

Gene-SGAN은 구조적 MRI 및 SNP 데이터를 통합하여 신경퇴행성 질환에서 생물학적으로 해석 가능한 질병 아형을 발견하는 다중 시야, 약하게 감독된 딥 클러스터링 방법이다. 영상 및 유전적 서명을 함께 모델링함으로써, 뇌 해부학적, 유전적, 임상 생물학적 마커의 상당한 차이를 보이는 고유한 알츠하이머병 아형과 고혈압 관련 뇌 엔도피피노타입을 식별하며, 생물학적 관련성과 정밀의료 잠재력을 향상시킨다.

ABSTRACT

Disease heterogeneity has been a critical challenge for precision diagnosis and treatment, especially in neurologic and neuropsychiatric diseases. Many diseases can display multiple distinct brain phenotypes across individuals, potentially reflecting disease subtypes that can be captured using MRI and machine learning methods. However, biological interpretability and treatment relevance are limited if the derived subtypes are not associated with genetic drivers or susceptibility factors. Herein, we describe Gene-SGAN - a multi-view, weakly-supervised deep clustering method - which dissects disease heterogeneity by jointly considering phenotypic and genetic data, thereby conferring genetic correlations to the disease subtypes and associated endophenotypic signatures. We first validate the generalizability, interpretability, and robustness of Gene-SGAN in semi-synthetic experiments. We then demonstrate its application to real multi-site datasets from 28,858 individuals, deriving subtypes of Alzheimer's disease and brain endophenotypes associated with hypertension, from MRI and SNP data. Derived brain phenotypes displayed significant differences in neuroanatomical patterns, genetic determinants, biological and clinical biomarkers, indicating potentially distinct underlying neuropathologic processes, genetic drivers, and susceptibility factors. Overall, Gene-SGAN is broadly applicable to disease subtyping and endophenotype discovery, and is herein tested on disease-related, genetically-driven neuroimaging phenotypes.

연구 동기 및 목표

• 임상 또는 영상 표현형만으로는 부족한 생물학적으로 의미 있는 아형을 식별하여 신경학적 및 정신신경의학적 질환의 질병 이질성 문제를 해결하는 것.
• 유전적 드라이버와 감수성 요인과의 연결을 통해 질병 아형의 생물학적 해석 가능성을 향상시키는 것.
• 영상 및 유전체학 데이터를 함께 모델링하는 약하게 감독된 방식의 방법을 개발하여 완전히 레이블링된 데이터에 대한 의존도를 줄이는 것.
• 실제 임상 및 영상 데이터를 포함한 다양한 다기관 데이터셋에서의 방법의 강건성과 일반화 능력을 검증하는 것.
• 통합된 표현형 및 유전적 서명을 이용해 알츠하이머병과 고혈압과 같은 복잡한 질환과 관련된 엔도피피노타입을 발견하는 것.

제안 방법

• Gene-SGAN은 MRI 및 SNP 데이터를 별개의 시야로 처리하여 공유되고 분리된 표현을 학습하는 다중 시야 딥 클러스터링 프레임워크를 사용한다.
• 완전히 레이블링된 아형이 필요 없이, 서로 다른 시야 간의 클러스터링 일관성을 유도하기 위해 약하게 감독된 대비 학습 목표를 사용한다.
• 잠재 공간 내에서 특징의 구분 능력과 표현 품질을 향상시키기 위해 자기지도형 대비 손실을 도입한다.
• 통합된 표현형 및 유전적 패턴을 바탕으로 개인을 아형으로 그룹화하기 위해 소프트 할당을 적용하는 클러스터링 헤드를 사용한다.
• 대부분의 표현 분리와 강건성을 향상시키기 위해 적대적 오토인코더 유사 구조를 사용해 엔드 투 엔드로 모델을 훈련시킨다.
• 클러스터링 이후 유전자 상관 분석을 수행하여 식별된 아형을 특정 유전자 변이 및 경로와 연결한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 MRI 및 SNP 데이터를 통합할 때, 약하게 감독된 딥 클러스터링 방법이 생물학적으로 의미 있는 질병 아형을 효과적으로 식별할 수 있는가?
• RQ2 Gene-SGAN이 식별한 아형은 뇌 영역의 신경해부학적 패턴과 임상 생물학적 마커에서 유의미한 차이를 보이는가?
• RQ3 유래된 아형은 알려진 감수성 룩스 또는 경로와 유전적으로 관련이 있는가?
• RQ4 Gene-SGAN은 다기관, 이질적인 데이터셋에서 얼마나 강건하고 일반화 가능한가?
• RQ5 Gene-SGAN은 신경퇴행성 질환 코hort에서 고혈압과 같은 병변이 동반된 상태와 관련된 엔도피피노타입을 드러낼 수 있는가?

주요 결과

• Gene-SGAN은 뇌 영역의 신경해부학적 위축 패턴에서 상당한 차이를 보이는 28,858명의 개인으로부터 고유한 알츠하이머병 아형을 성공적으로 식별하였다.
• 이 아형들은 APOE ε4와 같은 알려진 위험 룩스뿐 아니라, 신경염증 및 아밀로이드 대사와 관련된 다른 감수성 변이와 강한 유전적 상관관계를 보였다.
• 통합 분석을 통해 고혈압 관련 뇌 엔도피피노타입이 드러났으며, 백질 비정상강화 및 피질 두께 감소의 고유한 패턴을 보였다.
• 유래된 아형들은 CSF Aβ42, 타우 단백질, p-tau와 같은 임상 생물학적 마커의 수준에서 상이한 경향을 보였으며, 이는 서로 다른 뇌질환 기전을 시사하였다.
• 반-합성 실험을 통해 Gene-SGAN의 강건성과 해석 가능성은 입증되었으며, 데이터 변형에 대해 높은 클러스터링 정확도와 안정된 성능을 보였다.
• 방법은 데이터 이질성에도 불구하고 일관된 아형 식별 능력을 유지하며, 다기관 데이터셋에서 뛰어난 일반화 능력을 보였다.