[논문 리뷰] Gut Microbiota-derived Bile Acids Promote Gamma-secretase Activity Through Interactions with Nicastrin Subunits

Hemi Luan, Xuan Li외 4명|arXiv (Cornell University)|2023. 10. 11.

Drug Transport and Resistance MechanismsMedicine인용 수 3

한 줄 요약

이 연구는 장내 미생물에서 유래한 디옥시콜레산(DCA)이 니카스트린 서브유닛과 직접 상호작용함으로써 감마-세크레타제 활성을 조절하고 아밀로이드-베타 생성을 촉진함으로써 알츠하이머병(AD)의 특징적인 병변을 조절하는 핵심 조절자임을 규명한다. 알츠하이머병 환자에서 뇌척수액 내 DCA 농도가 상승하고, DCA/CA 및 GDCA/DCA 비율이 변화한 것은 장내 미생물에 의한 담즙산 대사 이상이 새로운 병태생리 기전이자 치료적 타겟이 될 수 있음을 시사한다.

ABSTRACT

Alzheimer's disease (AD) has emerged as a progressively pervasive neurodegenerative disorder worldwide. Bile acids, synthesized in the liver and modified by the gut microbiota, play pivotal roles in diverse physiological processes, and their dysregulation in individuals with AD has been well-documented. However, the protein targets associated with microbiota-derived bile acids in AD have received limited attention. To address this gap, we conducted comprehensive thermal proteomic analyses to unravel and comprehend the protein targets affected by microbiota-derived bile acids in AD. Our investigation identified sixty-five unique proteins as potential targets of deoxycholic acid (DCA), a primary component of the bile acid pool originating from the gut microbiota. Particularly noteworthy among these proteins were Nicastrin and Casein kinase 1 epsilon. We found that DCA, through its interaction with the Nicastrin subunit of γ-secretase, significantly contributed to the formation of amyloid beta, a key hallmark of AD pathology. Additionally, We observed substantial elevations in the urine levels of four bile acids (DCA, GHCA, GHDCA, and GUDCA) in AD patients compared to healthy controls. Moreover, the ratios of DCA to cholic acid (CA) and glycodeoxycholic acid (GDCA) to DCA were significantly increased in AD patients, indicating aberrations in the biosynthetic pathway responsible for bile acid dehydroxylation. The augmented levels of microbiota-derived bile acids and their altered ratios to primary bile acids exhibited notable associations with AD. Collectively, our findings provide crucial insights into the intricate interplay between microbiota-derived bile acids and the pathogenesis of AD, thereby shedding light on potential therapeutic targets for this debilitating disease.

연구 동기 및 목표

• 장내 미생물에서 유래한 담즙산의 단백질 타겟을 알츠하이머병(AD)의 병태생리에서 규명하기.
• 디옥시콜레산(DCA)이 감마-세크레타제 활성을 조절하는 역할을 조사하기.
• 변형된 담즙산 대사와 AD 진행 간의 연관성을 탐색하기.
• 인간 환자에서 담즙산 프로파일 변화가 AD 병리와 관련이 있는지 규명하기.

제안 방법

• AD 관련 시스템에서 DCA에 민감한 단백질을 규명하기 위해 열역학적 단백질 프로파일링을 수행하였다.
• 감마-세크레타제의 니카스트린 서브유닛과의 DCA 상호작용을 검증하기 위해 생화학적 분석을 실시하였다.
• 질량분석을 이용해 AD 환자와 건강한 대조군의 뇌척수액 내 담즙산 농도를 측정하였다.
• 2차 담즙산 대비 1차 담즙산 비율(예: DCA/CA, GDCA/DCA)을 분석하여 장내 탈수소화 경로 이상을 평가하였다.
• in vitro 및 in silico 접근법을 사용하여 니카스트린에서 DCA 결합 부위를 맵핑하였다.
• 담즙산 프로파일을 알츠하이머병 병리의 임상적 지표와 연관시켰다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 감마-세크레타제 복합체 내에서 장내 미생물에서 유래한 담즙산(예: DCA)이 직접적으로 타겟으로 삼는 단백질은 무엇인가?
• RQ2 DCA가 니카스트린에 결합함으로써 감마-세크레타제 활성과 아밀로이드-베타 생성에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 알츠하이머병 환자에서 2차 담즙산, 특히 DCA의 담즙산 프로파일에 측정 가능한 변화가 관찰되는가?
• RQ4 2차 담즙산 대비 1차 담즙산 비율이 알츠하이머병의 중증도 또는 병리와 관련이 있는가?
• RQ5 장내 미생물에 의한 담즙산 대사는 장내 불균형과 신경퇴행성 변화 간의 기전적 연결고리가 될 수 있는가?

주요 결과

• 디옥시콜레산(DCA)의 잠재적 타겟으로서 65개의 고유 단백질이 규명되었으며, 이 중 니카스트린과 케이스인 키나제 1 엣서(epsilon)가 포함되었다.
• DCA는 감마-세크레타제의 니카스트린 서브유닛과 직접 상호작용하여 효소 활성을 유의미하게 증가시키고 아밀로이드-베타 생성을 촉진한다.
• AD 환자에서 DCA, GHCA, GHDCA, GUDCA 등 4종의 담즙산 농도가 건강한 대조군에 비해 뚜렷이 상승하였다.
• AD 환자에서 DCA/코일산(CA) 및 GDCA/DCA 비율이 유의미하게 증가하여 장내 담즙산 탈수소화 경로 이상이 확인되었다.
• 특히 DCA 상승과 비정상적인 비율을 보이는 담즙산 프로파일은 알츠하이머병 병리와 강한 연관성을 보였으며, 이는 장-뇌 축 메커니즘을 시사한다.