[논문 리뷰] Immunity to Plasmodium knowlesi H strain malaria in olive baboons

Barasa Mustafa, Maamun Jenneby외 3명|arXiv (Cornell University)|2012. 01. 16.

Malaria Research and Control참고 문헌 14인용 수 4

한 줄 요약

이 연구는 올리브 바보원숭이가 *Plasmodium knowlesi* H 주형 말라리아에 감염되었을 때 나타나는 면역 반응을 조사하며, 급성 감염은 pro-inflammatory 사이토카인 (IFN-γ, TNF-α, IL-6) 수치 상승과 anti-inflammatory 사이토카인 (IL-10, IL-4, IL-12) 및 항체 (IgG, IgM) 수치 감소와 연관됨을 밝혀내었다. 이러한 결과는 숙주의 면역 반응에서의 유사성을 바탕으로 올리브 바보원숭이가 인간 말라리아에 대한 관련 전임상 모델로 활용될 수 있음을 입증한다.

ABSTRACT

Malaria disease is a major global health and economic development threat. It results in approximately 2.7 million deaths annually. There is currently no vaccine that has been licensed for use against malaria. Studies in animal models, especially non-human primates can lead to the revelation of possible immunological mechanisms that can lead to protection or predisposition of the host to malaria. Plasmodium knowlesi, a simian and human malaria parasite, is an attractive experimental parasite for malaria research since it can infect olive baboons (Papio anubis), non-human primates that have similar host-pathogen interactions to humans. This study was carried out to determine host immunological profiles provoked in olive baboons during the course of an infection with Plasmodium knowlesi. A total of eight adult baboons were intravenously inoculated with overnight cultured blood stage P. knowlesi H strain parasites. Five of these baboons became acutely infected while the other three became chronically infected. The immunological basis of this dual outcome of the infection was determined by measuring circulating cytokine (T helper 1 and T helper 2) and antibody (immunoglobulin G and immunoglobulin M) responses elicited in the infected baboons on a weekly basis by Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA) for up to six weeks post infection. Generated data for the first time indicated that acute P. knowlesi malaria is accompanied by increased concentrations of interferon gamma (IFN gamma), tumour necrosis factor alpha (TNF alpha) and IL 6 and reduced levels of circulating interleukin 10 (IL 10), IL 4, IL 12, immunoglobulin G (IgG) and IgM in the baboon host. These results are largely agreeable with data from human studies, thereby increasing the relevance of the olive baboon - P. knowlesi experimental infection system for future malaria studies.

연구 동기 및 목표

• 올리브 바보원숭이에서 *Plasmodium knowlesi* H 주형 감염 동안 유도되는 숙주 면역학적 프로파일을 규명하기 위해.
• 급성 및 만성 감염 상태의 바보원숭이 간 면역 반응을 비교하여 보호 또는 질병 진행과 관련된 지표를 규명하기 위해.
• 올리브 바보원숭이-*P. knowlesi* 모델이 인간 말라리아 면역학에 대한 번역 가능성(역학적 적용 가능성)을 평가하기 위해.
• 감염 후 시간에 따라 변화하는 T 헬퍼 1 (Th1) 및 T 헬퍼 2 (Th2) 사이토카인과 면역글로불린 반응의 동적 변화를 측정하기 위해.
• 이 모델이 향후 말라리아 백신 및 치료제 개발을 위한 신뢰할 수 있는 전임상 모델이 될 수 있는지 평가하기 위해.

제안 방법

• 8마리의 성숙한 올리브 바보원숭이가 *P. knowlesi* H 주형의 혈액기생충으로 정맥 주입되었다.
• 감염 후 최대 6주간 매주 혈액 샘플을 채취하여 면역 매개변수를 모니터링하였다.
• 효소연결면역측정법(ELISA)을 사용하여 순환 중인 사이토카인 (IFN-γ, TNF-α, IL-6, IL-10, IL-4, IL-12) 및 항체 (IgG, IgM) 수치를 정량화하였다.
• 임상적 및 기생충학적 결과를 바탕으로 동물들을 급성 또는 만성 감염군으로 분류하였다.
• 급성 감염군과 만성 감염군 간의 면역 반응을 비교하여 면역학적 차이점을 규명하였다.
• 감염 기간 동안 pro-inflammatory 및 anti-inflammatory 매개체의 패턴을 규명하기 위해 데이터를 분석하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 올리브 바보원숭이에서 급성 및 만성 *P. knowlesi* 감염 기간 동안 Th1 및 Th2 사이토카인 반응의 동적 변화는 어떠한가?
• RQ2 *P. knowlesi* H 주형 감염에 대한 반응으로 IgG 및 IgM 항체 수치는 시간이 지남에 따라 어떻게 변화하는가?
• RQ3 급성 감염과 만성 감염을 보인 바보원숭이를 구분하는 데 사용되는 면역학적 차이는 무엇인가?
• RQ4 이 바보원숭이 모델에서의 면역 프로파일은 인간 말라리아 환자에서 관찰된 것과 어느 정도 유사한가?
• RQ5 올리브 바보원숭이-*P. knowlesi* 체계는 인간 말라리아 면역학 연구를 위한 신뢰할 수 있는 전임상 모델로 활용될 수 있는가?

주요 결과

• 급성 *P. knowlesi* 말라리아는 인터페론-감마(IFN-γ), 종양 necrosis factor-alpha(TNF-α), 및 인터루킨-6(IL-6) 수치의 유의미한 증가와 연관되었다.
• 만성 감염은 IL-6 수치의 지속적 상승과 급성기 대비 pro-inflammatory 사이토카인 수치 감소와 관련이 있었다.
• 급성 감염 기간 동안 면역조절성 인터루킨-10(IL-10)의 순환 수치가 현저히 감소하였다.
• 급성 감염 바보원숭이에서는 Th2 사이토카인인 IL-4 및 IL-12 수치의 유의미한 감소가 관찰되었다.
• 급성 감염 중에 면역글로불린 G(IgG) 및 면역글로불린 M(IgM) 수치가 감소하여 체액성 면역 반응 억제를 시사하였다.
• 급성 감염 바보원숭이의 면역학적 프로파일은 인간 말라리아에서 관찰된 패턴과 유사하여, 이 모델의 번역 가능성(임상 적용 가능성)을 뒷받침한다.