[논문 리뷰] Multi-level Interaction Modeling for Protein Mutational Effect Prediction

Yuanle Mo, Xin Hong외 3명|arXiv (Cornell University)|2024. 05. 28.

Bioinformatics and Genomic NetworksBiochemistry, Genetics and Molecular Biology인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 대조 학습, 거리 매핑 예측, 기하학적 엔트로피 모델링을 사용하여 단백질 수준의 결합, 프로테인 뼈대의 구조적 변화, 측쇄 로타머 분포의 세 수준에서 단백질 돌연변이 영향을 모델링하는 자기지도 학습 다수준 사전 훈련 프레임워크인 ProMIM을 제안한다. ProMIM은 SKEMPI2에서 최고 성능을 기록하며, SARS-CoV-2 RBD 및 항체 최적화에 대한 제로샷 예측에서도 뛰어난 일반화 능력과 뼈대 감도를 보이며, 우수한 성능을 발휘한다.

ABSTRACT

Protein-protein interactions are central mediators in many biological processes. Accurately predicting the effects of mutations on interactions is crucial for guiding the modulation of these interactions, thereby playing a significant role in therapeutic development and drug discovery. Mutations generally affect interactions hierarchically across three levels: mutated residues exhibit different sidechain conformations, which lead to changes in the backbone conformation, eventually affecting the binding affinity between proteins. However, existing methods typically focus only on sidechain-level interaction modeling, resulting in suboptimal predictions. In this work, we propose a self-supervised multi-level pre-training framework, ProMIM, to fully capture all three levels of interactions with well-designed pretraining objectives. Experiments show ProMIM outperforms all the baselines on the standard benchmark, especially on mutations where significant changes in backbone conformations may occur. In addition, leading results from zero-shot evaluations for SARS-CoV-2 mutational effect prediction and antibody optimization underscore the potential of ProMIM as a powerful next-generation tool for developing novel therapeutic approaches and new drugs.

연구 동기 및 목표

• 기존 방법이 단백질 돌연변이 영향 예측에서 오직 측쇄 수준의 상호작용에만 초점을 맞추는 데서 비롯하는 한계를 해결하기 위해.
• 단백질 결합, 뼈대 구조적 변화, 측쇄 구조적 변화의 세 수준에서 돌연변이의 계층적 영향을 모델링하기 위해.
• 비라벨 단백질 복합체 구조를 대상으로 자기지도 사전 훈련을 통해 저자료 환경에서의 예측 정확도와 일반화 능력을 향상시키기 위해.
• SARS-CoV-2 스푸이크 단백질 및 인간 항체 중화 효과에 대한 정확한 제로샷 예측을 가능하게 하기 위해.

제안 방법

• ProMIM는 세 가지 별도의 목표를 가진 다수준 사전 훈련 프레임워크를 활용한다: 단백질 쌍에 대한 대조 학습을 통한 단백질 수준 상호작용 모델링(PIM).
• 뼈대 수준 상호작용 모델링(BIM)은 돌연변이에 의해 유도되는 뼈대 구조적 변화에 민감도를 향상시키기 위해 거리 매핑 예측을 사용한다.
• 측쇄 수준 상호작용 모델링(SIM)은 유연한 기반 생성 모델링을 적용하여 로타머 분포를 학습하고 엔트로피 기반 자유 에너지 변화를 추정한다.
• 모델은 SKEMPI2와 같은 돌연변이 라벨이 부여된 데이터셋에 대한 미세조정 전에 라벨이 없는 단백질 복합체 구조에서 사전 훈련된다.
• 사전 훈련 목표는 돌연변이의 계층적 구조적 및 에너지적 영향을 포괄적으로 포착하기 위해 공동 최적화된다.
• 이 프레임워크는 SARS-CoV-2 RBD 및 인간 항체 CDR 영역을 포함한 새로운 생물학적 시스템으로의 제로샷 전이를 가능하게 한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 단백질 결합, 뼈대 구조적 변화, 측쇄 구조적 변화의 세 수준에서 돌연변이 영향을 모델링하는 것이 성능 향상에 기여하는가?
• RQ2 뼈대 구조적 변화 민감도를 통합함으로써, 특히 큰 구조적 교란을 유도하는 돌연변이의 경우 정확도 향상이 이루어지는가?
• RQ3 자기지도 다수준 사전 훈련이 SARS-CoV-2와 같은 새로운 생물학적 시스템에서 제로샷 일반화 능력을 얼마나 향상시키는가?
• RQ4 다수준 프레임워크의 개별 구성 요소들이 전체 성능에 어떤 기여를 하는가? 그리고 모두 필수적인가?

주요 결과

• ProMIM는 SKEMPI2 벤치마크에서 모든 메트릭에서 기존의 모든 베이스라인을 능가하는 최고 수준의 성능을 기록한다.
• 사전 훈련되지 않은 모델 대비 상대적 향상률 8.29%를 기록하여 자기지도 사전 훈련의 가치를 입증한다.
• 글리신과 프롤린을 포함한 돌연변이에 대해 기존 베이스라인보다 뚜렷이 뛰어난 성능을 보이며, 이는 이들 아미노산이 큰 뼈대 구조적 변화를 유도하기 때문으로 알려져 있다.
• SARS-CoV-2 RBD에 대한 제로샷 예측에서 ProMIM는 실험적 ΔΔG 값과 0.72의 피어슨 상관계수를 기록하여 이전 방법을 능가한다.
• 인간 항체 최적화 작업에서 ProMIM는 알려진 유리한 돌연변이 5개 중 3개를 상위 10% 내로, 4개를 상위 20% 내로 순위 매기며 강력한 실용적 유용성을 입증한다.
• 절단 실험 결과, 최적 성능 달성을 위해 단백질 수준 상호작용 모델링(PIM), 뼈대 수준 상호작용 모델링(BIM), 측쇄 수준 상호작용 모델링(SIM)의 세 수준 모두가 필수적임을 확인한다.