[논문 리뷰] Particle-based multiscale modeling of intracellular calcium dynamics

Ulrich Dobramysl, Sten Rüdiger외 1명|arXiv (Cornell University)|2015. 04. 01.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 24인용 수 6

한 줄 요약

이 논문은 입자 기반 다스케일 모델을 제시하여 스트로스틱 칼슘 채널의 개폐를 브라운 운동에 연결하여 세포 내 칼슘 펌프를 시뮬레이션한다. 이는 채널 억제의 시간스케일이 충분히 길 때에만 펌프가 발생하며, 평균장 분석과 이온 추적을 통해 펌프 생성의 임계 영역을 규명한다.

ABSTRACT

Intracellular calcium is regulated by the release of Ca$^{2+}$ ions from the endoplasmic reticulum via inisitol-4,5-triphosphate receptor channels. The resulting dynamics are highly diverse, lead to local calcium "puffs" as well as global waves propagating through cells. Local fluctuations in the number of calcium ions play a crucial role in the onset of these features. Previous modeling studies have focused on stochastic channel models coupled to deterministic diffusion of ions, thereby neglecting local fluctuations of the ion number. Tracking of individual ions is computationally difficult due to the scale separation in the Ca$^{2+}$ concentration when channels are in the open or closed states. In this paper, a spatial multiscale model for investigating of the dynamics of puffs is presented. It couples Brownian motion (diffusion) of ions with a stochastic channel gating model. The model is used to analyze calcium puff statistics. Concentration time traces as well as channel state information are studied. We identify the regime in which puffs can be found and develop a mean-field theory to extract the boundary of this regime. Puffs are only possible when the time scale of channel inhibition is sufficiently large. Implications for the understanding of puff generation and termination are discussed.

연구 동기 및 목표

• 칼슘 신호 전달에서 국소 이온 수의 변동을 무시하는 기존 모델의 한계를 해결하기 위해.
• 공간적으로 분해능이 높은 입자 기반 모델을 개발하여 스트로스틱 채널 행동과 이온 확산을 모두 포착하기 위해.
• 농도 시간 추적과 채널 상태 역학을 포함한 칼슘 펌프 통계를 분석하기 위해.
• 칼슘 펌프가 발생하고 종료되는 조건을 규명하기 위해.
• 펌프 생성 영역의 경계를 예측하는 평균장 이론을 유도하기 위해.

제안 방법

• 모델은 인오시톨-1,4,5-트리카복실산 수용체(IP3R) 채널의 스트로스틱 개폐 모델과 개별 Ca²⁺ 이온의 브라운 운동을 결합한다.
• 이온 확산은 적절한 마찰과 노이즈 항목을 포함한 랑주반 역학을 사용하여 시뮬레이션된다.
• 채널 상태(개방, 폐쇄, 비활성화)는 실험 데이터에서 유도된 전이율에 기반해 스트로스틱하게 갱신된다.
• 모델은 농도 변화와 채널 상태의 시간적 변화를 모두 추적한다.
• 펌프 생성 영역의 경계를 분석적으로 추정하기 위해 평균장 근사를 도출한다.
• 시뮬레이션은 통계적 분석을 위한 농도 추적과 채널 상태 시퀀스를 생성한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 스트로스틱 이온 수 변동과 채널 개폐가 존재하는 조건에서 칼슘 펌프는 어떤 조건에서 발생하는가?
• RQ2 채널 억제의 시간스케일은 칼슘 펌프의 안정성과 지속 시간에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ3 이온 확산, 채널 개방 역학, 국소 칼슘 펌프 형성 간의 관계는 무엇인가?
• RQ4 평균장 이론은 매개변수 공간에서 펌프 생성 영역의 경계를 어떻게 예측할 수 있는가?
• RQ5 국소 이온 수의 변동은 펌프 유도 및 종료에 어떤 역할을 하는가?

주요 결과

• 펌프는 채널 억제의 시간스케일이 충분히 길 때에만 가능하며, 이는 펌프 형성에 대한 임계 운동학적 요구 조건을 시사한다.
• 개별 이온 역학과 스트로스틱 채널 개폐를 통합함으로써 모델은 현실적인 펌프 통계를 포착한다.
• 농도 시간 추적과 채널 상태 시퀀스는 펌프의 시작과 종료가 이온 확산과 채널 비활성화 동역학 간의 상호작용에 의해 결정됨을 보여준다.
• 평균장 이론은 펌프 생성 영역의 경계를 성공적으로 예측하여 시뮬레이션 결과를 검증한다.
• 국소 이온 수의 변동은 펌프 역학에 상당한 영향을 미치며, 이는 결정론적 확산 모델에서 무시된다.
• 모델은 펌프 생성이 채널 개방에만 의존하는 것이 아니라, 이온 방출과 채널 비활성화 간의 시간적 상관관계에 의존한다는 것을 드러낸다.