[논문 리뷰] Principles for Covariate Adjustment in Analyzing Randomized Clinical Trials

Ting Ye, Jun Shao외 1명|arXiv (Cornell University)|2020. 09. 24.

Statistical Methods in Clinical Trials참고 문헌 29인용 수 6

한 줄 요약

이 논문은 랜덤화 임상 시험에서 공변량 조정을 위한 모델 보조 추론에 대해 보장된 효율성 향상, 타당성 및 일반성, 강건한 표준오차의 세 가지 원칙을 수립한다. 효율성, 다양한 랜덤화 설계에서의 타당성, 강건한 분산 추정을 확보하기 위해 모든 기초 공변량과 그들의 치료-공변량 상호작용을 포함하는 작업 모형을 제안하며, 이는 단순 및 다중군 시험에 대해 이전 결과를 일반화하는 渐近 이론을 제공한다.

ABSTRACT

In randomized clinical trials, adjustments for baseline covariates at both design and analysis stages are highly encouraged by regulatory agencies. A recent trend is to use a model-assisted approach for covariate adjustment to gain credibility and efficiency while producing asymptotically valid inference even when the model is incorrect. In this article we present three principles for model-assisted inference in simple or covariate-adaptive randomized trials: (1) guaranteed efficiency gain principle, a model-assisted method should often gain but never hurt efficiency; (2) validity and universality principle, a valid procedure should be universally applicable to all commonly used randomization schemes; (3) robust standard error principle, variance estimation should be heteroscedasticity-robust. To fulfill these principles, we recommend a working model that includes all covariates utilized in randomization and all treatment-by-covariate interaction terms. Our conclusions are based on asymptotic theory with a generality that has not appeared in the literature, as most existing results are about linear contrasts of outcomes rather than the joint distribution and most existing inference results under covariate-adaptive randomization are special cases of our theory. Our theory also reveals distinct results between cases of two arms and multiple arms.

연구 동기 및 목표

• 기초 공변량 조정이 필요한 랜덤화 임상 시험에서 신뢰할 수 있고 효율적인 추론을 확보하기 위해.
• 모형 오특정 또는 다양한 랜덤화 설계에서 효율성 또는 타당성이 손실되는 기존 방법의 모순을 해결하기 위해.
• 단순 및 공변량 적응형 랜덤화를 포함한 두 군 및 다중군 시험에 일반적으로 적용 가능한 일반적인 渐近 이론을 수립하기 위해.
• 공변량 조정 방법이 다양한 시험 설계에 대해 일반적으로 적용 가능하고 강건하도록 보장하기 위해.

제안 방법

• 작업 모형이 잘못되었더라도 渐近 타당성을 유지하는 모델 보조 추론 프레임워크를 제안한다.
• 모든 기초 공변량과 모든 치료-공변량 상호작용 항을 포함하는 작업 모형을 제안하여 효율성과 강건성을 극대화한다.
• 일반적인 랜덤화 설계, 특히 공변량 적응형 설계를 포함하여, 渐近 이론을 적용하여 추론 성질을 도출한다.
• 이질분산에 강건한 분산 추정을 사용하여, 모형 오특정이 있을 경우에도 타당한 표준오차를 확보한다.
• 제안된 방법이 세 원칙 모두를 충족함을 입증한다: 보장된 효율성 향상, 다양한 설계에서의 타당성, 강건한 추론.
• 두 군 시험과 다중군 시험 간 이론적 결과를 구분하여, 후자의 경우에 고유한 행동 양태를 보임을 보여준다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 어떻게 하면 랜덤화 시험에서의 공변량 조정을 효율적이면서도 모형 오특정에 강건하게 만들 수 있는가?
• RQ2 모형 보조 방법이 조정되지 않은 분석보다 효율성을 감소시키지 않는 조건은 무엇인가?
• RQ3 단일 추론 절차가 단순 랜덤화부터 공변량 적응형 설계에 이르기까지 일반적으로 사용되는 모든 랜덤화 설계에서 타당한가?
• RQ4 작업 모형이 잘못되었을 경우에도 타당성을 유지하기 위해 분산 추정은 어떻게 수행되어야 하는가?
• RQ5 모형 보조 추론 하에서 두 군 시험과 다중군 시험 간의 渐近 행동에 어떤 주요 차이가 있는가?

주요 결과

• 모든 공변량과 치료-공변량 상호작용을 포함하는 권장 작업 모형은 비효율성의 위험 없이 효율성 향상을 보장하며, 보장된 효율성 향상 원칙을 충족한다.
• 제안된 방법은 모든 표준 랜덤화 설계에서 타당한 추론을 유지하여 타당성 및 일반성 원칙을 충족한다.
• 이질분산에 강건한 분산 추정은 작업 모형이 오특정되었을 경우에도 정확한 표준오차를 보장하여 강건한 표준오차 원칙을 충족한다.
• 개발된 渐近 이론은 선형 대비를 넘어서 일반적으로 적용 가능하며, 두 군 및 다중군 시험 설정 모두를 포함한다.
• 이론은 다중군 시험에서 두 군 시험과는 다를 수 있는 고유한 渐近 성질을 드러내며, 이는 이전의 특수 케이스 분석에서는 포착되지 않았다.
• 이 프레임워크는 규제 및 실용적 시험 설계에서 신뢰성과 효율성을 향상시키는 통합적이고 이론적으로 탄탄한 공변량 조정 접근법을 제공한다.