[논문 리뷰] Simulating Organogenesis in COMSOL: Cell-based Signaling Models

Jannik Vollmer, Denis Menshykau외 1명|arXiv (Cornell University)|2013. 09. 25.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 7인용 수 7

한 줄 요약

이 논문은 세포 해상도에서 기관 형성 과정을 시뮬레이션하기 위한 COMSOL Multiphysics 기반 프레임워크를 제시한다. 세포막, 세 cytoplasm, 세포핵 등의 세포내 구조를 포함하여 세포 기반 신호 전달을 모델링한다. 이는 이산 세포 환경에서 형태형성 인자 확산 및 반응 동역학의 정확한 시공간적 시뮬레이션을 가능하게 하여, 연속 영역 근사치를 초월한 생물학적 패턴 형성 모델링을 발전시킨다.

ABSTRACT

Most models of biological pattern formation are simulated on continuous domains even though cells are discrete objects that provide internal boundaries to the diffusion of regulatory components. In our previous papers on simulating organogenesis in COMSOL (Germann et al COMSOL Conf Procedings 2011; Menshykau and Iber, COMSOL Conf Proceedings 2012) we discussed methods to efficiently solve signaling models on static and growing continuous domains. Here we discuss COMSOL-based methods to study spatio-temporal signaling models at cellular resolution with subcellular compartments, i.e. cell membrane, cytoplasm, and nucleus.

연구 동기 및 목표

• COMSOL Multiphysics를 사용하여 세포 해상도에서 생물학적 패턴 형성 과정을 시뮬레이션하는 방법을 개발하기.
• 세포막, 세 cytoplasm, 세포핵 등의 정의된 세포내 구조를 포함한 이산 세포를 신호 전달 모델에 통합하기.
• 세포 경계를 고려하여 형태형성 인자 확산에 영향을 주는 연속 영역 근사치를 개선하기.
• 기관 형성 기간 동안의 시공간적 신호 전달 동역학을 효율적으로 시뮬레이션할 수 있도록 하기.
• 생물학적으로 현실적인 구조화된 분할을 포함한 세포 기반 신호 전달을 모델링할 수 있는 프레임워크 제공하기.

제안 방법

• 형태형성 인자 확산 및 반응을 위한 편미분방정식(PDE)을 해결하기 위해 COMSOL 내에서 유한요소법(FEM) 프레임워크를 사용한다.
• 세포는 내부 구조를 가진 이산 개체로 표현되며, 각 구조는 형태형성 인자 농도를 위한 별도의 PDE로 제어된다.
• 세포 경계는 명시적으로 모델링되어 확산을 제한하며, 세포막의 생물학적 현실을 반영한다.
• 모델은 정적 영역과 성장하는 영역을 모두 지원하여 발달 과정의 시뮬레이션을 가능하게 한다.
• 세포내 구조 분할을 통해 형태형성 인자 동역학이 세포막, 세 cytoplasm, 세포핵을 통해 추적될 수 있다.
• 반응-확산 시스템을 세포 수준의 기하학적 구조 및 경계 조건과 통합하는 접근 방식이다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 어떻게 이산 세포 기하학을 기관 형성의 반응-확산 모델에 정확하게 통합할 수 있는가?
• RQ2 세포내 구조 분할이 형태형성 인자 분포 및 신호 전달 동역학에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 COMSOL은 생물학적으로 관련성이 있는 영역 성장 조건에서 세포 해상도의 시공간적 신호 전달을 효율적으로 시뮬레이션할 수 있는가?
• RQ4 세포 경계는 패턴 형성의 강건성과 안정성에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ5 연속 영역 근사치에 비해 세포 기반 모델링의 계산적 이점은 무엇인가?

주요 결과

• 모델은 세포 치수와 일치하는 공간 해상도로 형태형성 인자 기울기를 성공적으로 시뮬레이션하여, 각 구조에서의 동적 특성을 드러냈다.
• 세포막을 명시적으로 모델링함으로써 세포 경계를 넘는 형태형성 인자 확산이 감소하여 생물학적 현실성 향상이 이루어졌다.
• 세포내 구조 분할을 통해 핵 이행 및 전사 활성화의 정확한 시뮬레이션을 가능하게 하였다.
• 이 방법은 COMSOL에서 정적 및 성장하는 영역 모두에서 안정적이고 효율적인 시뮬레이션을 가능하게 하였다.
• 높은 공간 정밀도로 세포 수준에서 복잡한 발달 과정을 모델링할 수 있는 프레임워크의 실현 가능성을 입증하였다.
• 세포 이질성과 내부 경계를 고려함으로써 기존 연속 영역 모델에 비해 상당한 개선을 이룬다.